NAPO - Novel Approach for Oligospermia (NAPO)

Infertilitet er et vanlig problem globalt, og nedsatt sædkvalitet er ansvarlig for opptil 40 % av alle tilfeller. Til tross for den høye prevalensen er det foreløpig bare svært begrensede behandlingsalternativer for å forbedre sædkvaliteten for infertile menn. I stedet blir nesten alle infertile par behandlet med inseminering eller assistert befruktning (ART) uavhengig av etiologien til infertilitet. ART er svært vellykket, men kostbart og forbundet med en betydelig behandlingsbyrde for den kvinnelige partneren på grunn av den invasive metodikken og behovet for hormonbehandling ofte i flere måneder.

RANKL er en ligand for reseptoraktivatoren til nukleær faktor kappa beta (RANK), og deres vei spiller en fremtredende rolle i reguleringen av benmetabolismen. Bindingen av RANKL til RANK på osteoklastforløpere induserer osteoklastmodning og aktivering, og stimulerer derved benresorpsjon, og regulerer cellesyklus, dvs. proliferasjon, differensiering og apoptose. Osteoprotegerin (OPG) er en utskilt lokkereseptor som kontrollerer RANKL-RANK-interaksjon ved å binde RANKL og hemmer aktivering av RANK og forhindrer osteoklastdifferensiering og aktivering.

Denosumab, et medikament som brukes i millioner av pasienter over hele verden under varenavnene Prolia® og Xgeva®, hemmer RANKL-banen og brukes til å behandle osteoporose og benmetastaser. Legemidlets virkningsmekanisme hemmer RANKL og hemmer dermed benresorpsjon gjennom redusert osteoklastaktivering. Dette reduserer tapet av bentetthet (BMD), noe som reduserer risikoen for bentap og dermed risikoen for brudd og osteoporose. Denosumab har i flere kliniske studier vist seg å være et trygt og effektivt legemiddel hos både kvinner og menn og har vært i klinisk bruk hos begge kjønn i mange år. Siden Denosumab har en teratogene effekt, ble farmakokinetiske studier på både aper og friske menn utført før godkjenning av stoffet som behandling for osteoporose hos menn. Disse studiene viste at Denosumab-konsentrasjonen i sæd ikke utgjør en risiko for fosteret under samleie med den gravide kvinnen og derfor er trygt å bruke for den foreslåtte infertilitetsindikasjonen, da det ikke er noen risiko for overføring av fosteret.

I lys av dette har forskningsgruppen vår undersøkt effekten av denosumab i humane testikkel-kimcellelinjer så vel som i humant testikkelvev ex vivo "hengende dråpe"-kulturer. Behandling med denosumab økte i begge tilfeller spredningen av kjønnscellene, noe som er en indikator på at denosumab-behandling potensielt har en gunstig effekt på sædproduksjonen ved å redusere apoptose i kjønnscellene. Dette førte til en pilotintervensjonsstudie av 12 infertile menn som generelt var friske og uten komorbiditeter. Mennene ble behandlet med en enkeltdose på 60 mg denosumab subkutant (s.c.). Studien viste at responsen på RANKL-hemming enten var dårlig eller svært gunstig. Dette var et interessant funn og indikerer at bare en brøkdel av infertile menn bør tilbys denosumab-behandling, og denne brøkdelen av gunstige respondere bør ideelt sett identifiseres basert på en lett tilgjengelig biomarkør før behandlingsstart. På bakgrunn av denne kunnskapen gjennomfører vi for tiden en randomisert kontrollert studie, "First In Treating Male Infertility" (FITMI), for å undersøke om behandling med denosumab kan forbedre sædkvaliteten hos infertile menn som er selektert av serum AMH, men som allerede har en spermkonsentrasjon det er minst 2 millioner/ml. Dette er en viktig studie, men dessverre utelater den en løsning for de med sædkonsentrasjon under 2 millioner/ml, som er de mest sårbare i denne forbindelse. Derfor er det behov for en randomisert kontrollert studie som tar for seg de spesifikke bekymringene til individer med spermkonsentrasjoner under 2 millioner/ml for å gi et verdifullt alternativ i en ellers håpløs situasjon.

NAPO er et enkeltsenter, sponsor-etterforsker-initiert, placebokontrollert, dobbeltblindet randomisert studie. Etter vellykket gjennomføring av screeningsprosedyrer vil forsøkspersonene bli randomisert på en 2:1-måte for å motta enten denosumab 60 mg s.c. eller placebo. Studien vil bli utført ved avdelingen for translasjonell endokrinologi, Københavns Universitetssykehus, Herlev, København, Danmark.

Med evnen til å unngå en type II-feil satt til 80 % (1-β) ved et tosidig signifikansnivå på 5 %, trengs 42 menn tildelt 2:1 i hver av undersøkelsesarmene for å oppdage en forskjell i spermkonsentrasjon på 100 % mellom intervensjon og placebogruppe i primærutfallet. Den primære analysen vil være en kovariansanalyse der målinger på dag 80 analyseres, først som råverdier, men også justert på baseline.