NAPO - Nouvelle approche pour l'oligospermie (NAPO)

L'infertilité est un problème courant à l'échelle mondiale et la qualité altérée du sperme est responsable de jusqu'à 40 % de tous les cas. Malgré la prévalence élevée, il n’existe actuellement que des options thérapeutiques très limitées pour améliorer la qualité du sperme des hommes infertiles. Au lieu de cela, presque tous les couples infertiles sont traités par inséminations ou techniques de procréation assistée (ART), indépendamment de l’étiologie de l’infertilité. Les TAR sont très efficaces mais coûteux et associés à une charge de traitement importante pour la partenaire féminine en raison de la méthodologie invasive et de la nécessité d'un traitement hormonal souvent pendant plusieurs mois.

RANKL est un ligand de l'activateur du récepteur du facteur nucléaire kappa bêta (RANK), et sa voie joue un rôle de premier plan dans la régulation du métabolisme osseux. La liaison de RANKL à RANK sur les précurseurs des ostéoclastes induit la maturation et l'activation des ostéoclastes, stimulant ainsi la résorption osseuse et régulant le cycle cellulaire, c'est-à-dire la prolifération, la différenciation et l'apoptose. L'ostéoprotégérine (OPG) est un récepteur leurre sécrété qui contrôle l'interaction RANKL-RANK en se liant à RANKL et inhibe l'activation de RANK et en empêchant la différenciation et l'activation des ostéoclastes.

Le dénosumab, un médicament utilisé chez des millions de patients dans le monde sous les noms commerciaux Prolia® et Xgeva®, inhibe la voie RANKL et est utilisé pour traiter l'ostéoporose et les métastases osseuses. Le mécanisme d'action du médicament inhibe le RANKL et inhibe ainsi la résorption osseuse grâce à une activation réduite des ostéoclastes. Cela réduit la perte de densité minérale osseuse (DMO), ce qui réduit le risque de perte osseuse et donc le risque de fracture et d'ostéoporose. Plusieurs études cliniques ont démontré que le dénosumab est un médicament sûr et efficace chez les femmes et les hommes et est utilisé en clinique chez les deux sexes depuis de nombreuses années. Comme le dénosumab a un effet tératogène, des études pharmacocinétiques chez des singes et des hommes en bonne santé ont été réalisées avant l'approbation du médicament comme traitement de l'ostéoporose chez les hommes. Ces études ont montré que la concentration de dénosumab dans le sperme ne présente pas de risque pour le fœtus lors des rapports sexuels avec la femme enceinte et peut donc être utilisée sans danger pour l'indication d'infertilité suggérée car il n'y a aucun risque de transmission fœtale.

À la lumière de cela, notre groupe de recherche a étudié l’effet du dénosumab sur les lignées de cellules germinales testiculaires humaines ainsi que sur les cultures ex vivo de « gouttes suspendues » de tissus testiculaires humains. Le traitement par le dénosumab a augmenté dans les deux cas la prolifération des cellules germinales, ce qui indique que le traitement au dénosumab a un effet bénéfique potentiel sur la production de spermatozoïdes en réduisant l'apoptose des cellules germinales. Cela a conduit à une étude d’intervention pilote portant sur 12 hommes infertiles, globalement en bonne santé et sans comorbidités. Les hommes ont été traités avec une dose unique de 60 mg de dénosumab par voie sous-cutanée (s.c.). L'étude a montré que la réponse à l'inhibition de RANKL était soit mauvaise, soit très bénéfique. Il s’agit d’une découverte intéressante qui indique que seule une fraction des hommes infertiles devrait se voir proposer un traitement par dénosumab et que cette fraction de répondeurs bénéfiques devrait idéalement être identifiée sur la base d’un biomarqueur facilement accessible avant le début du traitement. Forts de ces connaissances, nous menons actuellement un essai contrôlé randomisé, « First In Treating Male Infertility » (FITMI), pour explorer si le traitement par le denosumab peut améliorer la qualité du sperme chez les hommes infertiles sélectionnés par l'AMH sérique, mais qui ont déjà une concentration de spermatozoïdes. soit au moins 2 millions/mL. Il s’agit d’une étude importante, mais malheureusement, elle laisse de côté une solution pour ceux dont la concentration de spermatozoïdes est inférieure à 2 millions/mL, qui sont les plus vulnérables à cet égard. Par conséquent, il est nécessaire de réaliser un essai contrôlé randomisé qui réponde aux préoccupations spécifiques des individus présentant des concentrations de spermatozoïdes inférieures à 2 millions/mL afin de fournir une option précieuse dans une situation autrement désespérée.

NAPO est un essai randomisé en double aveugle, monocentrique, initié par le promoteur et l'investigateur, contrôlé par placebo. Une fois les procédures de sélection réussies, les sujets seront randomisés selon un rapport 2 : 1 pour recevoir soit du denosumab 60 mg s.c. ou un placebo. L'étude sera réalisée à la Division d'endocrinologie translationnelle, hôpital universitaire de Copenhague, Herlev, Copenhague, Danemark.

Avec le pouvoir d'éviter une erreur de type II fixé à 80 % (1-β) à un niveau de signification bilatéral de 5 %, 42 hommes répartis selon un rapport de 2 : 1 dans chacun des bras d'investigation sont nécessaires pour détecter une différence de concentration de spermatozoïdes de 100 % entre le groupe d'intervention et le groupe placebo dans le résultat principal. L'analyse principale sera une analyse de covariance dans laquelle les mesures au jour 80 sont analysées, initialement sous forme de valeurs brutes mais également ajustées sur la ligne de base.