NAPO - Nieuwe aanpak voor oligospermie (NAPO)

Onvruchtbaarheid is wereldwijd een veel voorkomend probleem en een verminderde spermakwaliteit is verantwoordelijk voor wel 40% van alle gevallen. Ondanks de hoge prevalentie zijn er momenteel slechts zeer beperkte behandelingsopties om de spermakwaliteit van onvruchtbare mannen te verbeteren. In plaats daarvan worden bijna alle onvruchtbare paren behandeld met inseminaties of kunstmatige voortplantingstechnieken (ARTs), onafhankelijk van de etiologie van de onvruchtbaarheid. ARTs zijn zeer succesvol, maar duur en gaan gepaard met een aanzienlijke behandellast voor de vrouwelijke partner vanwege de invasieve methodologie en de noodzaak van hormonale behandeling, vaak gedurende meerdere maanden.

RANKL is een ligand voor de receptoractivator van nucleaire factor kappa bèta (RANK), en hun route speelt een prominente rol bij de regulatie van het botmetabolisme. De binding van RANKL aan RANK op osteoclastvoorlopers induceert rijping en activering van osteoclast, waardoor botresorptie wordt gestimuleerd, en reguleert de celcyclus, dat wil zeggen proliferatie, differentiatie en apoptose. Osteoprotegerine (OPG) is een uitgescheiden lokreceptor die de RANKL-RANK-interactie controleert door RANKL te binden en de activering van RANK remt en de differentiatie en activering van osteoclasten voorkomt.

Denosumab, een geneesmiddel dat wereldwijd bij miljoenen patiënten wordt gebruikt onder de handelsnamen Prolia® en Xgeva®, remt de RANKL-route en wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose en botmetastasen. Het werkingsmechanisme van het medicijn remt RANKL en remt zo de botresorptie door verminderde activatie van osteoclasten. Hierdoor wordt het verlies aan botmineraaldichtheid (BMD) verminderd, waardoor de kans op botverlies en daarmee de kans op fracturen en osteoporose afneemt. Uit verschillende klinische onderzoeken is gebleken dat denosumab een veilig en effectief medicijn is bij zowel vrouwen als mannen en wordt al vele jaren klinisch gebruikt bij beide geslachten. Omdat Denosumab een teratogene werking heeft, zijn farmacokinetische onderzoeken bij zowel apen als gezonde mannen uitgevoerd voordat het geneesmiddel werd goedgekeurd als behandeling voor osteoporose bij mannen. Uit deze onderzoeken bleek dat de concentratie van denosumab in sperma geen risico inhoudt voor de foetus tijdens geslachtsgemeenschap met de zwangere vrouw en daarom veilig te gebruiken is voor de voorgestelde indicatie van onvruchtbaarheid, aangezien er geen risico is op foetale overdracht.

In het licht hiervan heeft onze onderzoeksgroep het effect van denosumab onderzocht op menselijke testiskiemcellijnen en op ex vivo "hangende druppel"-culturen van menselijk testisweefsel. Behandeling met denosumab verhoogde in beide gevallen de proliferatie van de kiemcellen, wat een indicatie is dat behandeling met denosumab mogelijk een gunstig effect heeft op de spermaproductie door de apoptose in de geslachtscellen te verminderen. Dit leidde tot een pilot-interventiestudie bij 12 onvruchtbare mannen die over het algemeen gezond waren en geen comorbiditeiten hadden. De mannen werden behandeld met een enkelvoudige dosis van 60 mg denosumab subcutaan (s.c.). Uit het onderzoek bleek dat de reactie op RANKL-remming slecht of zeer gunstig was. Dit was een interessante bevinding en geeft aan dat slechts een fractie van de onvruchtbare mannen een behandeling met denosumab zou moeten krijgen en dat deze fractie van de gunstige responders idealiter zou moeten worden geïdentificeerd op basis van een gemakkelijk toegankelijke biomarker voordat de behandeling wordt gestart. Op basis van deze kennis voeren we momenteel een gerandomiseerde gecontroleerde studie uit, "First In Treating Male Infertility" (FITMI), om te onderzoeken of behandeling met denosumab de spermakwaliteit kan verbeteren bij onvruchtbare mannen die worden geselecteerd op basis van serum-AMH, maar al een spermaconcentratie hebben. dat is minimaal 2 miljoen/ml. Dit is een belangrijk onderzoek, maar helaas laat het geen oplossing achter voor mensen met een spermaconcentratie van minder dan 2 miljoen/ml, die in dit opzicht het meest kwetsbaar zijn. Daarom is er behoefte aan een gerandomiseerde gecontroleerde studie die tegemoetkomt aan de specifieke zorgen van individuen met spermaconcentraties onder de 2 miljoen/ml, om een ​​waardevolle optie te bieden in een anderszins hopeloze situatie.

NAPO is een single-center, door een sponsor-onderzoeker geïnitieerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie. Na succesvolle afronding van de screeningprocedures worden proefpersonen in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar denosumab 60 mg s.c. of een placebo. Het onderzoek zal worden uitgevoerd bij de afdeling Translationele Endocrinologie, het Universitair Ziekenhuis van Kopenhagen, Herlev, Kopenhagen, Denemarken.

Omdat het vermogen om een ​​type II-fout te vermijden is ingesteld op 80% (1-β) bij een tweezijdig significantieniveau van 5%, zijn er in elke onderzoeksarm 42 mannen nodig die in een verhouding van 2:1 zijn toegewezen om een ​​verschil in spermaconcentratie te detecteren. 100% tussen interventie- en placebogroep in de primaire uitkomstmaat. De primaire analyse zal een covariantieanalyse zijn, waarbij metingen op dag 80 worden geanalyseerd, aanvankelijk als ruwe waarden, maar ook aangepast aan de basislijn.