NAPO - Nuovo approccio per l'oligospermia (NAPO)

L’infertilità è un problema comune a livello globale e la ridotta qualità dello sperma è responsabile fino al 40% di tutti i casi. Nonostante l’elevata prevalenza, attualmente esistono solo opzioni terapeutiche molto limitate per migliorare la qualità dello sperma negli uomini infertili. Invece, quasi tutte le coppie infertili vengono trattate con inseminazioni o tecniche di riproduzione assistita (ART) indipendentemente dall’eziologia dell’infertilità. Le ART hanno molto successo ma sono costose e associate a un carico terapeutico significativo per la partner a causa della metodologia invasiva e della necessità di un trattamento ormonale spesso per diversi mesi.

RANKL è un ligando per l'attivatore del recettore del fattore nucleare kappa beta (RANK) e il loro percorso svolge un ruolo importante nella regolazione del metabolismo osseo. Il legame di RANKL a RANK sui precursori degli osteoclasti induce la maturazione e l'attivazione degli osteoclasti, stimolando così il riassorbimento osseo e regola il ciclo cellulare, ovvero proliferazione, differenziazione e apoptosi. L'osteoprotegerina (OPG) è un recettore esca secreto che controlla l'interazione RANKL-RANK legando RANKL e inibisce l'attivazione di RANK e prevenendo la differenziazione e l'attivazione degli osteoclasti.

Denosumab, un farmaco utilizzato da milioni di pazienti in tutto il mondo con i nomi commerciali Prolia® e Xgeva®, inibisce la via RANKL ed è usato per trattare l'osteoporosi e le metastasi ossee. Il meccanismo d'azione del farmaco inibisce il RANKL e quindi inibisce il riassorbimento osseo attraverso una ridotta attivazione degli osteoclasti. Ciò riduce la perdita di densità minerale ossea (BMD), che riduce il rischio di perdita ossea e quindi il rischio di frattura e osteoporosi. In diversi studi clinici il denosumab ha dimostrato di essere un farmaco sicuro ed efficace sia nelle donne che negli uomini ed è utilizzato clinicamente in entrambi i sessi da molti anni. Poiché Denosumab ha un effetto teratogeno, sono stati condotti studi farmacocinetici sia su scimmie che su uomini sani prima dell'approvazione del farmaco come trattamento per l'osteoporosi negli uomini. Questi studi hanno dimostrato che la concentrazione di Denosumab nel liquido seminale non rappresenta un rischio per il feto durante il rapporto sessuale con la donna incinta e pertanto è sicuro da usare per l’indicazione di infertilità suggerita poiché non vi è alcun rischio di trasmissione fetale.

Alla luce di ciò, il nostro gruppo di ricerca ha studiato l'effetto di denosumab nelle linee cellulari germinali testicolari umane così come nelle colture "hanging drop" di tessuto testicolare umano ex vivo. Il trattamento con denosumab in entrambi i casi ha aumentato la proliferazione delle cellule germinali, il che è un indicatore del potenziale effetto benefico del trattamento con denosumab sulla produzione di sperma riducendo l’apoptosi nelle cellule germinali. Ciò ha portato a uno studio di intervento pilota su 12 uomini infertili che erano complessivamente sani e senza comorbilità. Gli uomini sono stati trattati con una dose singola di 60 mg di denosumab sottocutaneo (s.c.). Lo studio ha dimostrato che la risposta all’inibizione del RANKL è stata negativa o altamente benefica. Questa è stata una scoperta interessante e indica che solo a una frazione di uomini infertili dovrebbe essere offerto il trattamento con denosumab e questa frazione di pazienti che rispondono beneficamente dovrebbe idealmente essere identificata sulla base di un biomarcatore facilmente accessibile prima dell’inizio del trattamento. Sulla base di queste conoscenze, stiamo attualmente conducendo uno studio randomizzato e controllato, "First In Treating Male Infertility" (FITMI), per esplorare se il trattamento con denosumab può migliorare la qualità dello sperma negli uomini infertili selezionati in base all'AMH sierico, ma che hanno già una concentrazione di spermatozoi cioè almeno 2 milioni/mL. Si tratta di uno studio importante, ma sfortunatamente non offre una soluzione per i soggetti con una concentrazione di spermatozoi inferiore a 2 milioni/mL, che sono i più vulnerabili a questo riguardo. Pertanto, è necessario uno studio controllato randomizzato che affronti le preoccupazioni specifiche degli individui con concentrazioni di spermatozoi inferiori a 2 milioni/mL per fornire un’opzione valida in una situazione altrimenti senza speranza.

NAPO è uno studio randomizzato in doppio cieco, monocentrico, avviato dallo sponsor e dal ricercatore. Dopo aver completato con successo le procedure di screening, i soggetti saranno randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere denosumab 60 mg s.c. o un placebo. Lo studio sarà condotto presso la Divisione di Endocrinologia Traslazionale, Ospedale Universitario di Copenaghen, Herlev, Copenaghen, Danimarca.

Con il potere di evitare un errore di tipo II impostato all'80% (1-β) con un livello di significatività bilaterale del 5%, sono necessari 42 uomini assegnati 2:1 in ciascuno dei bracci di indagine per rilevare una differenza nella concentrazione di spermatozoi di 100% tra il gruppo di intervento e il gruppo placebo nell'esito primario. L'analisi primaria sarà un'analisi di covarianza in cui verranno analizzate le misurazioni del giorno 80, inizialmente come valori grezzi ma anche aggiustati rispetto al basale.