NAPO – Neuartiger Ansatz für Oligospermie (NAPO)

Unfruchtbarkeit ist weltweit ein häufiges Problem und eine beeinträchtigte Samenqualität ist für bis zu 40 % aller Fälle verantwortlich. Trotz der hohen Prävalenz gibt es derzeit nur sehr begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verbesserung der Samenqualität bei unfruchtbaren Männern. Stattdessen werden fast alle unfruchtbaren Paare unabhängig von der Ätiologie der Unfruchtbarkeit mit Inseminationen oder assistierten Reproduktionstechniken (ARTs) behandelt. ARTs sind sehr erfolgreich, aber teuer und aufgrund der invasiven Methodik und der Notwendigkeit einer oft mehrmonatigen Hormonbehandlung mit einer erheblichen Behandlungsbelastung der Partnerin verbunden.

RANKL ist ein Ligand für den Rezeptoraktivator des Kernfaktors Kappa Beta (RANK), und sein Signalweg spielt eine herausragende Rolle bei der Regulierung des Knochenstoffwechsels. Die Bindung von RANKL an RANK an Osteoklasten-Vorläufern induziert die Reifung und Aktivierung von Osteoklasten, stimuliert dadurch die Knochenresorption und reguliert den Zellzyklus, d. h. Proliferation, Differenzierung und Apoptose. Osteoprotegerin (OPG) ist ein sekretierter Lockrezeptor, der die RANKL-RANK-Interaktion steuert, indem er RANKL bindet, die Aktivierung von RANK hemmt und die Differenzierung und Aktivierung von Osteoklasten verhindert.

Denosumab, ein Medikament, das weltweit bei Millionen von Patienten unter den Handelsnamen Prolia® und Xgeva® eingesetzt wird, hemmt den RANKL-Signalweg und wird zur Behandlung von Osteoporose und Knochenmetastasen eingesetzt. Der Wirkmechanismus des Arzneimittels hemmt RANKL und hemmt somit die Knochenresorption durch verminderte Osteoklastenaktivierung. Dadurch wird der Verlust der Knochenmineraldichte (BMD) reduziert, was das Risiko eines Knochenschwunds und damit das Risiko von Frakturen und Osteoporose verringert. Denosumab hat sich in mehreren klinischen Studien als sicheres und wirksames Medikament sowohl bei Frauen als auch bei Männern erwiesen und wird seit vielen Jahren bei beiden Geschlechtern klinisch angewendet. Da Denosumab eine teratogene Wirkung hat, wurden vor der Zulassung des Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose bei Männern pharmakokinetische Studien sowohl an Affen als auch an gesunden Männern durchgeführt. Diese Studien zeigten, dass die Denosumab-Konzentration im Sperma beim Geschlechtsverkehr mit der schwangeren Frau kein Risiko für den Fötus darstellt und daher sicher für die vorgeschlagene Unfruchtbarkeitsindikation verwendet werden kann, da kein Risiko einer Übertragung auf den Fötus besteht.

Vor diesem Hintergrund hat unsere Forschungsgruppe die Wirkung von Denosumab in menschlichen Hodenkeimzelllinien sowie in ex vivo „hängenden Tropfen“-Kulturen von menschlichem Hodengewebe untersucht. Die Behandlung mit Denosumab steigerte in beiden Fällen die Proliferation der Keimzellen, was ein Indikator dafür ist, dass die Behandlung mit Denosumab möglicherweise einen positiven Effekt auf die Spermienproduktion hat, indem sie die Apoptose in den Keimzellen reduziert. Dies führte zu einer Pilotinterventionsstudie mit 12 unfruchtbaren Männern, die insgesamt gesund und ohne Begleiterkrankungen waren. Die Männer wurden mit einer Einzeldosis von 60 mg Denosumab subkutan (s.c.) behandelt. Die Studie zeigte, dass die Reaktion auf die RANKL-Hemmung entweder schlecht oder sehr vorteilhaft war. Dies war ein interessanter Befund und weist darauf hin, dass nur einem Bruchteil der unfruchtbaren Männer eine Denosumab-Behandlung angeboten werden sollte und dieser Bruchteil der positiv ansprechenden Patienten idealerweise vor Beginn der Behandlung anhand eines leicht zugänglichen Biomarkers identifiziert werden sollte. Auf dieser Grundlage führen wir derzeit eine randomisierte kontrollierte Studie mit dem Titel „First In Treating Male Infertility“ (FITMI) durch, um zu untersuchen, ob die Behandlung mit Denosumab die Samenqualität bei unfruchtbaren Männern verbessern kann, die durch Serum-AMH selektiert werden, aber bereits eine Spermienkonzentration aufweisen das sind mindestens 2 Millionen/ml. Dies ist eine wichtige Studie, die jedoch leider keine Lösung für diejenigen bietet, deren Spermienkonzentration unter 2 Millionen/ml liegt und die in dieser Hinsicht am stärksten gefährdet sind. Daher besteht Bedarf an einer randomisierten kontrollierten Studie, die sich mit den spezifischen Anliegen von Personen mit Spermienkonzentrationen unter 2 Millionen/ml befasst, um in einer ansonsten aussichtslosen Situation eine wertvolle Option zu bieten.

NAPO ist eine vom Sponsor und Prüfer initiierte, placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Studie mit einem einzigen Zentrum. Nach erfolgreichem Abschluss der Screening-Verfahren werden die Probanden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhalten entweder Denosumab 60 mg s.c. oder 60 mg Denosumab s.c. oder ein Placebo. Die Studie wird in der Abteilung für translationale Endokrinologie des Universitätsklinikums Kopenhagen, Herlev, Kopenhagen, Dänemark, durchgeführt.

Da die Fähigkeit zur Vermeidung eines Typ-II-Fehlers auf 80 % (1-β) bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % festgelegt ist, werden 42 Männer benötigt, die im Verhältnis 2:1 in jeden der Untersuchungsarme aufgeteilt werden, um einen Unterschied in der Spermienkonzentration festzustellen 100 % zwischen Interventions- und Placebogruppe im primären Endpunkt. Die primäre Analyse wird eine Kovarianzanalyse sein, bei der die Messungen von Tag 80 analysiert werden, zunächst als Rohwerte, aber auch angepasst an die Basislinie.