NAPO - Novel Approach for Oligospermia (NAPO)

Infertilitet är ett vanligt problem globalt och försämrad spermakvalitet är ansvarig för upp till 40 % av alla fall. Trots den höga prevalensen finns det för närvarande endast mycket begränsade behandlingsalternativ för att förbättra spermakvaliteten för infertila män. Istället behandlas nästan alla infertila par med insemination eller assisterad reproduktionsteknik (ART) oberoende av infertilitetens etiologi. ART är mycket framgångsrika men dyra och förknippade med en betydande behandlingsbörda för den kvinnliga partnern på grund av den invasiva metodiken och behovet av hormonell behandling ofta under flera månader.

RANKL är en ligand för receptoraktivatorn av nukleär faktor kappa beta (RANK), och deras väg spelar en framträdande roll i regleringen av benmetabolism. Bindningen av RANKL till RANK på osteoklastprekursorer inducerar osteoklastmognad och -aktivering, och stimulerar därigenom benresorption och reglerar cellcykeln, dvs proliferation, differentiering och apoptos. Osteoprotegerin (OPG) är en utsöndrad lockbetereceptor som kontrollerar RANKL-RANK-interaktion genom att binda RANKL och hämmar aktivering av RANK och förhindrar differentiering och aktivering av osteoklaster.

Denosumab, ett läkemedel som används av miljontals patienter världen över under handelsnamnen Prolia® och Xgeva®, hämmar RANKL-vägen och används för att behandla benskörhet och benmetastaser. Läkemedlets verkningsmekanism hämmar RANKL och hämmar därmed benresorption genom minskad osteoklastaktivering. Detta minskar förlusten av bentäthet (BMD), vilket minskar risken för benförlust och därmed risken för frakturer och benskörhet. Denosumab har i flera kliniska studier visat sig vara ett säkert och effektivt läkemedel för både kvinnor och män och har använts kliniskt hos båda könen i många år. Eftersom Denosumab har en teratogen effekt utfördes farmakokinetiska studier på både apor och friska män innan läkemedlet godkändes som behandling för osteoporos hos män. Dessa studier visade att denosumabkoncentrationen i sperma inte utgör någon risk för fostret vid samlag med den gravida kvinnan och därför är säker att använda för den föreslagna infertilitetsindikationen eftersom det inte finns någon risk för fosteröverföring.

Mot bakgrund av detta har vår forskargrupp undersökt effekten av denosumab i humana testikelcellinjer såväl som i human testikelvävnad ex vivo "hängande droppe"-kulturer. Behandling med denosumab ökade i båda fallen spridningen av könscellerna, vilket är en indikator på att denosumabbehandling potentiellt gynnsam effekt på spermieproduktionen genom att minska apoptos i könscellerna. Detta ledde till en pilotinterventionsstudie av 12 infertila män som var allmänt friska och utan samsjukligheter. Männen behandlades med en engångsdos på 60 mg denosumab subkutant (s.c.). Studien visade att svaret på RANKL-hämning var antingen dåligt eller mycket fördelaktigt. Detta var ett intressant fynd och indikerar att endast en bråkdel av infertila män bör erbjudas denosumabbehandling och denna bråkdel av positiva responders bör helst identifieras baserat på en lättillgänglig biomarkör innan behandlingen påbörjas. Med denna kunskap genomför vi för närvarande en randomiserad kontrollerad studie, "First In Treating Male Infertility" (FITMI), för att undersöka om behandling med denosumab kan förbättra spermakvaliteten hos infertila män som väljs ut av serum AMH, men som redan har en spermiekoncentration. det är minst 2 miljoner/ml. Detta är en viktig studie, men tyvärr utelämnar den en lösning för de med spermiekoncentrationer under 2 miljoner/ml, som är de mest sårbara i detta avseende. Därför finns det ett behov av en randomiserad kontrollerad studie som tar itu med de specifika problemen hos individer med spermiekoncentrationer under 2 miljoner/ml för att ge ett värdefullt alternativ i en annars hopplös situation.

NAPO är en enkelcenter, sponsor-utredare-initierad, placebokontrollerad, dubbelblind randomiserad studie. Efter framgångsrikt slutförande av screeningprocedurer kommer försökspersoner att randomiseras i ett 2:1-sätt för att få antingen denosumab 60 mg s.c. eller placebo. Studien kommer att genomföras vid avdelningen för translationell endokrinologi, Copenhagen University Hospital, Herlev, Köpenhamn, Danmark.

Med förmågan att undvika ett typ II-fel satt till 80 % (1-β) vid en dubbelsidig signifikansnivå på 5 %, behövs 42 män tilldelade 2:1 i var och en av utredningsarmarna för att upptäcka en skillnad i spermiekoncentration av 100 % mellan intervention och placebogrupp i det primära resultatet. Den primära analysen kommer att vara en kovariansanalys där dag 80-mätningar analyseras, initialt som råvärden men även justerade på baslinjen.