NAPO - Uusi lähestymistapa oligospermiaan (NAPO)

Lapsettomuus on yleinen ongelma maailmanlaajuisesti ja heikentynyt siemennesteen laatu on syynä jopa 40 %:iin kaikista tapauksista. Korkeasta esiintyvyydestä huolimatta hedelmättömillä miehillä on tällä hetkellä vain hyvin rajallisia hoitovaihtoehtoja siemennesteen laadun parantamiseksi. Sen sijaan lähes kaikkia hedelmättömiä pareja hoidetaan keinosiemennyksellä tai avusteisilla lisääntymismenetelmillä (ART) riippumatta hedelmättömyyden etiologiasta. Art-hoidot ovat erittäin onnistuneita, mutta kalliita ja niihin liittyy merkittävä hoitotaakka naiskumppanille invasiivisen metodologian ja usein useiden kuukausien hormonaalisen hoidon tarpeen vuoksi.

RANKL on ydintekijä kappa beetan (RANK) reseptoriaktivaattorin ligandi, ja niiden reitillä on merkittävä rooli luun aineenvaihdunnan säätelyssä. RANKL:n sitoutuminen RANK:iin osteoklastien esiasteissa indusoi osteoklastien kypsymistä ja aktivaatiota stimuloiden siten luun resorptiota ja säätelee solusykliä eli proliferaatiota, erilaistumista ja apoptoosia. Osteoprotegeriini (OPG) on erittyvä houkutusreseptori, joka säätelee RANKL-RANK-vuorovaikutusta sitomalla RANKL:ia ja inhiboi RANK:n aktivaatiota ja ehkäisee osteoklastien erilaistumista ja aktivaatiota.

Denosumabi, lääke, jota käytetään miljoonilla potilailla maailmanlaajuisesti kauppanimillä Prolia® ja Xgeva®, estää RANKL-reittiä ja sitä käytetään osteoporoosin ja luumetastaasien hoitoon. Lääkkeen vaikutusmekanismi estää RANKL:ää ja estää siten luun resorptiota vähentämällä osteoklastien aktivaatiota. Tämä vähentää luun mineraalitiheyden (BMD) menetystä, mikä vähentää luukadon riskiä ja siten murtumien ja osteoporoosin riskiä. Denosumabi on useissa kliinisissä tutkimuksissa osoitettu turvalliseksi ja tehokkaaksi lääkkeeksi sekä naisille että miehille, ja se on ollut kliinisessä käytössä molemmilla sukupuolilla useiden vuosien ajan. Koska denosumabilla on teratogeeninen vaikutus, farmakokineettiset tutkimukset sekä apinoilla että terveillä miehillä suoritettiin ennen lääkkeen hyväksymistä miesten osteoporoosin hoitoon. Nämä tutkimukset osoittivat, että siemennesteen denosumabipitoisuus ei aiheuta riskiä sikiölle sukupuoliyhteyden aikana raskaana olevan naisen kanssa, ja siksi sitä on turvallista käyttää ehdotettuun hedelmättömyysaiheeseen, koska sikiölle ei ole tartunnan vaaraa.

Tämän valossa tutkimusryhmämme on tutkinut denosumabin vaikutusta ihmisen kivesten sukusolulinjoihin sekä ihmisen kivesten kudoksiin ex vivo "riippuvien pisaroiden" viljelmissä. Denosumabihoito lisäsi molemmissa tapauksissa itusolujen proliferaatiota, mikä on osoitus siitä, että denosumabihoidon potentiaalinen vaikutus siittiöiden tuotantoon vähentää apoptoosia sukusoluissa. Tämä johti pilottiinterventiotutkimukseen 12 hedelmättömällä miehellä, jotka olivat kaiken kaikkiaan terveitä ja joilla ei ollut muita sairauksia. Miehiä hoidettiin kerta-annoksella 60 mg denosumabia ihonalaisesti (s.c.). Tutkimus osoitti, että vaste RANKL-estoon oli joko huono tai erittäin hyödyllinen. Tämä oli mielenkiintoinen havainto ja osoittaa, että vain osalle hedelmättömistä miehistä tulisi tarjota denosumabihoitoa ja tämä osa hyödyllisistä hoitovasteista tulisi ihanteellisesti tunnistaa helposti saatavilla olevan biomarkkerin perusteella ennen hoidon aloittamista. Tämän tiedon perusteella teemme parhaillaan satunnaistettua, kontrolloitua tutkimusta, "First In Treating Male Infertility" (FITMI) selvittääksemme, voiko denosumabihoito parantaa siemennesteen laatua hedelmättömillä miehillä, jotka on valittu seerumin AMH:n perusteella, mutta joilla on jo siittiöiden pitoisuus. joka on vähintään 2 miljoonaa/ml. Tämä on tärkeä tutkimus, mutta valitettavasti se jättää pois ratkaisun niille, joiden siittiöpitoisuus on alle 2 miljoonaa/ml ja jotka ovat tässä suhteessa haavoittuvimpia. Siksi on olemassa tarve satunnaistetulle kontrolloidulle tutkimukselle, joka käsittelee sellaisten yksilöiden erityisiä huolenaiheita, joiden siittiöpitoisuudet ovat alle 2 miljoonaa/ml, tarjotakseen arvokkaan vaihtoehdon muuten toivottomassa tilanteessa.

NAPO on yhden keskuksen, sponsorin tutkijan aloittama, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu satunnaistettu tutkimus. Kun seulontatoimenpiteet on suoritettu onnistuneesti, koehenkilöt satunnaistetaan 2:1-muodossa saamaan joko 60 mg s.c. denosumabia. tai lumelääkettä. Tutkimus suoritetaan Kööpenhaminan yliopistollisen sairaalan Kööpenhaminan yliopistollisen sairaalan Kööpenhaminan Kööpenhaminan Kööpenhaminan Kööpenhaminan Kööpenhaminan Kööpenhaminan Kööpenhaminan Kööpenhaminan Kööpenhaminan Kööpenhaminassa.

Koska tyypin II virhettä voidaan välttää 80 %:iin (1-β) kaksipuolisella 5 %:n merkitsevyystasolla, tarvitaan 42 miestä, jotka on jaettu suhteessa 2:1 kuhunkin tutkimusryhmään, jotta voidaan havaita ero 100 % interventio- ja plaseboryhmän välillä ensisijaisessa tuloksessa. Ensisijainen analyysi on kovarianssianalyysi, jossa analysoidaan päivän 80 mittaukset, aluksi raaka-arvoina, mutta myös perusviivaan mukautettuina.