PPIO-008S-1 化学療法と併用した術前免疫療法による根治的切除後の原発性残存リンパ節転移陰性食道扁平上皮癌 (ESCC) 患者におけるティスレリズマブとの併用、第 II 相試験

食道がんは世界中で最も一般的な悪性腫瘍の 1 つです。 統計によると、食道がんの発生率と死亡率はそれぞれ9位と6位にランクされています[1]。 中国は食道がんの発生率が高い国であり、発生率は全悪性腫瘍中第6位、死亡率は全悪性腫瘍中第4位となっている[2]。 中国における食道がんの主な病型は扁平上皮がんで、約90%を占めています[3]。 食道扁平上皮癌の主な手段は常に外科的治療であるが、最初に診断された時点では患者の50％以上が局所進行しており、単純な外科的切除による治癒効果は理想的ではなかった。 近年、術前導入化学療法や化学療法併用手術に代表される多職種統合治療が徐々に主流となり、局所進行食道扁平上皮癌患者の長期生存率はある程度改善されてきました。 周術期の包括的治療は、徐々に局所進行性食道扁平上皮癌の標準的な治療法となってきており[4,5]、その主な包括的治療法には次のようなものがある。 1. アメリカのINT-0113 (RTOG-8911) 研究に基づく術前導入化学療法 [ 6]、英国のOEO2研究[7]、および日本のJCOG9907研究[8]。 2. 2. 欧州の CROSS 研究 [9,10] および中国の NEOCRTEC5010 研究 [11] に基づく術前導入化学放射線療法。 3. JCOG9204 研究に基づく術後補助化学療法 [12]。

周術期の包括的な治療法は多数あるにもかかわらず、局所進行性食道扁平上皮癌の手術後は依然として局所および遠隔再発および転移のリスクが高く、術前寛解導入療法後に病理学的完全奏効（pCR）を獲得した患者のみである。生き残ることで恩恵を受ける可能性がある[13]。 さまざまな研究で報告された術前導入化学放射線療法によって得られた pCR 率は、それぞれ 49% (CROSS 研究) [9,10]、43.2% (NEOCRTEC5010 研究) [11]、および 33.3% (FFCD9901 研究) [14] でした。 残りの患者（非 PCR 患者）の約 50% は、依然として手術後に再発および転移の高いリスクを抱えています。 高レベルの証拠に基づく医学的証拠が不足しているため、これらの患者に補完的な補助療法が必要かどうかについては議論の余地がある。 例えば、欧米に代表される臨床ガイドラインでは、リンパ節転移の有無に関わらず根治的切除（R0）を達成した食道扁平上皮癌患者に対しては、定期的な経過観察のみを推奨しており、術後補助療法は推奨していない。 術後の病理学的結果でリンパ節陽性が示された食道腺癌患者の場合は、根治的切除を受けた患者であっても追加の化学療法が推奨されます[4、5]。 日本を代表とする東アジア諸国の臨床ガイドラインでは、術後の病理検査でリンパ節陽性が確認された局所進行性食道扁平上皮癌に対して術後補助化学療法を推奨している[15]。 しかし、手術後にリンパ節が陰性になった患者の場合、CSCO ガイドラインでは、過去に術前化学放射線療法を受けた患者にはグレード II として薬剤 O を推奨しています。術前化学放射線療法を受けた患者の場合、術後化学放射線療法はグレード III として推奨されます。過去に術前補助化学放射線療法を受けていない患者の場合、放射線療法と化学放射線療法はグレード III として推奨されます。 同時に、NCCNガイドラインにおけるO薬の術後補助療法でも、術前の放射線療法と化学療法が必要とされています。 したがって、食道扁平上皮癌の術後補助療法には、ほとんどの場合に放射線療法が必要であることがわかります。 しかし、中国における一般的な臨床および患者のコンプライアンス考慮事項に関しては、放射線治療前後のコンプライアンスは高くなく、食道穿孔、放射線性食道炎、食道閉塞、気道反応、放射線性肺炎、心臓損傷、全身症状などの副作用が発生しています。発生する可能性が高く、患者の生涯治療とコンプライアンスが低下します。

2020年、進行食道がんおよび食道胃接合部がんに対する一次治療および補助療法の分野では、抗PD-1に代表される免疫療法が世界的に確立されました。 その中で、CheckMate 649試験の結果は、ナリズマブと化学療法（オキサリプラチン＋フルオロウラシルレジメン）を組み合わせた第一選択治療により、PD-L1総合陽性スコアを有する進行性食道胃接合部腺癌患者の全生存期間（OS）を有意に改善できることが示された（ CPS ≥ 5) [16]。 Attract-4 の同様の所見は、化学療法による第一選択治療が進行性食道胃接合部腺癌患者の無増悪生存期間 (PFS) を改善する可能性があることを示唆しているが、OS の利点は有意ではなかった [17]。 Keykeynote 590 の研究結果は、化学療法（シスプラチン + フルオロウラシルレジメン）と組み合わせたパボリズマブの第一選択治療が、CPS ≧ 10 の進行性食道扁平上皮癌患者の生存を有意に延長することを実証したが、この利点は非選択集団では示されなかった [18] ]。 CheckMate 577 研究の結果は、概念実証レベルであり、術後補助剤ナトリウム umab が、再発リスクが高いと評価された局所進行食道がんおよび食道胃接合部がん患者の無病生存期間 (DFS) を大幅に改善できることが確認されました。根治手術と組み合わせた術前化学放射線療法後の病理学による[19]。

CheckMate 577の結果によると、術前導入化学放射線療法後のypT1またはypN1期以上の局所進行性食道がん患者に対して、補助ナトリウムumab療法はDFSを有意に延長する可能性がある[HR (96.4% CI) 0.69 (0.56 -- 0.86); P = 0.0003][19]。 本研究の結果は、発表後すぐにNCCNガイドラインにエビデンスとして採用・推奨されていますが（NCCN 2020 v5.0）、食道扁平上皮癌患者の割合は30％未満であり、術後陰性リンパ節を有する患者は、統計的な差異には達していないため、中国の患者集団と一致しているかどうかはさらなる検証が必要です。 局所進行性食道扁平上皮癌に対する術後の効果的な補助療法の欠如と、進行性食道扁平上皮癌におけるPD-1阻害剤の有望な予備結果を考慮すると、食道扁平上皮癌に対する術後の補助免疫療法は実現可能であると思われる。

経口化学療法薬として、Teggio は患者にとってより便利です。 食道がんの研究では、Chen[20]ら。 S-1 と組み合わせた CCRT は高齢の食道がん患者において忍容性があり、放射線療法単独と比較して OS が大幅に改善することを発見しました。 S-1 の経口投与は患者のコンプライアンスを改善し、このレジメンは食道癌の高齢患者にとって好ましいレジメンとなることが期待されます。 平原 直[21] 他彼らは、2011年から2020年の間に術前化学療法（NAC）を受けた食道扁平上皮癌患者20名と術前化学療法を受けなかった22名の患者を研究し、2週間の投与後に1週間の休薬レジメンであるS-1を耐性として行った。術後補助療法のこと。 手術から 1 年後、非 NAC 群の 17 人の患者 (77.2%) と NAC 群の 16 人の患者 (80.0%) が計画どおり S-1 で治療を受けており、S-1 治療群に統計的有意差はありませんでした。継続率 (p = 0.500) は、NAC の有無にかかわらず、食道がん患者に対する安全で持続可能な補助化学療法として S-1 を使用できることを示しています。 フーら。 [22]には、術後化学療法で治療された患者 400 名と手術のみで治療された患者 582 名が含まれていました。 化学療法群では、69人の患者がS-1で治療され、68人がテガフール錠で治療され、残りは静脈内化学療法で治療された。 研究コホート全体で、S + CT グループの 3 年 OS は S グループよりも有意に高かった（66.3% 対 49.9%、 p < 0.001)、これらのデータは一致したグループで確認されました (3 年 OS、72.9% 対 62.0%、p < 0.001)。 多変量コックス回帰分析により、補助化学療法は ESCC の独立した予後因子であり、経口化学療法を受けた患者の OS は静脈内化学療法を受けた患者と同様であることが示されました。 また、補助化学療法が pN+ ESCC 患者の OS を大幅に改善できることも確認されました。 経口化学療法 (S-1) は、静脈内化学療法と比べて有効性が同等で副作用が少ないため、より良い選択と考えられます。

pN0 の患者については、Wang et al. [23] 2008年1月から2012年12月までに食道切除術を受けたpT3N0M0胸部ESCC患者を遡及的に分析し、多変量比例リスクCoxモデルを使用して全再発（TR）、局所再発（LR）および遠隔転移（DM）に関連する因子を決定した。 。 692人の患者において、3年後と5年後にTR、LR、DMがそれぞれ35.8%と41.0%、28.7%と32.1%、16.8%と21.1%であることが判明し、LRが治療の主な原因であることが判明したpT3N0M0 胸部 ESCC 患者における 2 分野の解剖後の失敗。 劉、朱ら。 [24、25]全員が、術後放射線療法または化学放射線療法で治療されたpN0患者のDFSおよびOSが、化学療法のみで治療されたグループよりも有意に高かったことを発見し、これはpN0患者に対する補助療法の有効性を反映している。

要約すると、pN+ 食道扁平上皮癌患者における経口化学療法の術後の使用は、静脈内化学療法と同様の有効性とより高い安全性をもたらす可能性があることがわかります。 一方、checkmate577 は、術前化学療法を受けた患者におけるナブリリウマブの術後使用により、pN+ 患者の DFS が延長される可能性があることを確認しました。 pN0 患者に対する術後放射線療法の補助療法も、患者の DFS と OS を改善する可能性があります。 ただし、術前放射線治療を受けていない食道扁平上皮癌患者の場合、術後の治療についてはまだ議論する必要があります。

したがって、このプロジェクトは、根治的切除および術後の病理学的リンパ節陰性を有する患者で、術前に術前補助放射線療法を受けていない食道扁平上皮癌のESCC患者において、ティレリズマブと併用した術後ケミティジオの有効性を調査することを目的としている。