PPIO-008S-1 w skojarzeniu z tyslelizumabem u pacjentów z pierwotnym rakiem płaskonabłonkowym przełyku bez ujemnych węzłów chłonnych (ESCC) po radykalnej resekcji z immunoterapią neoadjuwantową w połączeniu z chemioterapią, BADANIE FAZY II

Na całym świecie rak przełyku jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych. Według statystyk zapadalność i umieralność na raka przełyku zajmują odpowiednio 9. i 6. miejsce [1]. Chiny to kraj o wysokiej zapadalności na raka przełyku, zajmujący 6. miejsce wśród wszystkich nowotworów złośliwych i 4. umieralność wśród wszystkich nowotworów złośliwych [2]. Głównym typem patologicznym raka przełyku w Chinach jest rak płaskonabłonkowy, stanowiący około 90% przypadków [3]. Leczenie chirurgiczne zawsze było główną metodą leczenia raka płaskonabłonkowego przełyku, ale u ponad 50% pacjentów w momencie pierwszej diagnozy było ono miejscowo zaawansowane, a efekt leczniczy prostej resekcji chirurgicznej nie był idealny. W ostatnich latach wielodyscyplinarny zintegrowany tryb leczenia, reprezentowany przez przedoperacyjną chemioterapię indukcyjną lub chemioterapię skojarzoną, stopniowo stał się głównym nurtem i w pewnym stopniu poprawił długoterminowe przeżycie pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym przełyku. Kompleksowe leczenie okołooperacyjne stopniowo stało się standardowym sposobem leczenia miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego przełyku [4,5], a do głównych kompleksowych sposobów leczenia zalicza się: 1. Przedoperacyjną chemioterapię indukcyjną na podstawie amerykańskiego badania INT-0113 (RTOG-8911) [ 6], brytyjskie badanie OEO2 [7] i japońskie badanie JCOG9907 [8]; 2. 2. Przedoperacyjna chemioradioterapia indukcyjna na podstawie europejskiego badania CROSS [9,10] i chińskiego badania NEOCRTEC5010 [11]; 3. Pooperacyjna chemioterapia uzupełniająca na podstawie badania JCOG9204 [12].

Pomimo licznych kompleksowych sposobów leczenia okołooperacyjnego, po operacji miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego przełyku ryzyko wznowy miejscowej i odległej oraz przerzutów jest nadal wyższe i jedynie u pacjentów, u których po przedoperacyjnej terapii indukcyjnej uzyskano całkowitą odpowiedź patologiczną (pCR) mogą zyskać na przeżyciu [13]. Odsetki pCR uzyskane po przedoperacyjnej chemioradioterapii indukcyjnej podane w różnych badaniach wynosiły odpowiednio 49% (badanie CROSS) [9,10], 43,2% (badanie NEOCRTEC5010) [11] i 33,3% (badanie FFCD9901) [14]. Około 50% pozostałych pacjentów (nie-PCR) nadal jest obarczonych wysokim ryzykiem nawrotu i przerzutów po operacji. Ze względu na brak wysokiej jakości dowodów medycznych opartych na dowodach kontrowersyjne jest, czy ci pacjenci wymagają uzupełniającej terapii uzupełniającej. Na przykład wytyczne kliniczne reprezentowane przez kraje europejskie i amerykańskie zalecają jedynie regularne kontrole i nie zalecają pooperacyjnej terapii uzupełniającej u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym przełyku, którzy osiągnęli radykalną resekcję (R0) niezależnie od przerzutów do węzłów chłonnych. U chorych na gruczolakoraka przełyku, u których pooperacyjne wyniki patologiczne wskazują na dodatnie węzły chłonne, zaleca się uzupełniającą chemioterapię nawet u chorych poddawanych radykalnej resekcji [4,5]. Wytyczne kliniczne krajów Azji Wschodniej, reprezentowanych przez Japonię, zalecają pooperacyjną chemioterapię uzupełniającą w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego przełyku z dodatnimi węzłami chłonnymi potwierdzonymi patologią pooperacyjną [15]. Jednakże w przypadku pacjentów z ujemnymi węzłami chłonnymi po operacji wytyczne CSCO zalecają, aby u pacjentów, którzy w przeszłości otrzymywali neoadjuwantową chemioradioterapię, zalecany był lek O w stopniu II; u pacjentów, którzy otrzymali neoadjuwantową chemioradioterapię, zaleca się pooperacyjną chemioradioterapię w stopniu III; u pacjentów, którzy nie otrzymywali w przeszłości neoadjuwantowej chemioradioterapii, radioterapię i chemioradioterapię zaleca się jako stopień III. Jednocześnie pooperacyjny adiuwant leku O w wytycznych NCCN wymaga również przedoperacyjnej radioterapii i chemioterapii. Zatem widzimy, że w większości przypadków pooperacyjnej terapii uzupełniającej raka płaskonabłonkowego przełyku wymagana jest radioterapia. Jednakże, biorąc pod uwagę ogólne względy kliniczne i przestrzeganie zasad stosowania się pacjenta w Chinach, przestrzeganie zaleceń przed i po radioterapii nie jest wysokie, a działania niepożądane, takie jak perforacja przełyku, popromienne zapalenie przełyku, niedrożność przełyku, reakcje w drogach oddechowych, popromienne zapalenie płuc, uszkodzenie serca i objawy ogólnoustrojowe są prawdopodobne, co skraca życie pacjenta i przestrzeganie zaleceń lekarskich.

W roku 2020 na całym świecie zadomowiła się immunoterapia reprezentowana przez anty-PD-1 w zakresie leczenia pierwszego rzutu i terapii uzupełniającej zaawansowanego raka przełyku i raka połączenia przełykowo-żołądkowego. Wśród nich wyniki badania CheckMate 649 wykazały, że leczenie pierwszego rzutu nalizumabem w skojarzeniu z chemioterapią (schemat oksaliplatyna + fluorouracyl) może znacząco poprawić przeżycie całkowite (OS) u pacjentów z zaawansowanym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego z kompleksowym dodatnim wynikiem PD-L1 ( CPS ≥ 5) [16]. Podobne wyniki badania Attract-4 sugerują również, że leczenie pierwszego rzutu chemioterapią może poprawić przeżycie wolne od progresji (PFS) u pacjentów z zaawansowanym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego, ale korzyść w zakresie OS nie była znacząca [17]. Wyniki badania Keykeynote 590 wykazały, że leczenie pierwszego rzutu pabolizumabem w skojarzeniu z chemioterapią (schemat cisplatyna + fluorouracyl) istotnie wydłuża przeżycie chorych na zaawansowanego raka płaskonabłonkowego przełyku z CPS ≥ 10, choć korzyści tej nie wykazano w populacjach nieselektywnych [18 ] Wyniki badania CheckMate 577 stanowią weryfikację koncepcji) poziom potwierdził, że pooperacyjny adiuwant sodu umab może znacząco poprawić przeżycie wolne od choroby (DFS) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem przełyku i rakiem połączenia przełykowo-żołądkowego z ocenianym wysokim ryzykiem nawrotu patologią po neoadjuwantowej chemioradioterapii połączonej z radykalną operacją [19].

Zgodnie z wynikami badania CheckMate 577, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem przełyku w stadium ypT1 lub ypN1 lub wyższym, po przedoperacyjnej chemioradioterapii indukcyjnej, uzupełniająca terapia umabem sodu może znacząco wydłużyć DFS [HR (96,4% CI) 0,69 (0,56 – 0,86); P = 0,0003 [19]. Chociaż wyniki tego badania zostały przyjęte i zalecane w wytycznych NCCN jako dowód natychmiast po publikacji (NCCN 2020 v5.0), odsetek pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym przełyku wynosi mniej niż 30%, a u pacjentów z ujemnymi węzłami chłonnymi po operacji nie osiągnięto różnicy statystycznej, zatem czy jest ona zgodna z populacją pacjentów w Chinach, wymaga dalszej weryfikacji. Biorąc pod uwagę brak skutecznej terapii uzupełniającej po operacji miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego przełyku i obiecujące wstępne wyniki stosowania inhibitorów PD-1 w zaawansowanym raku płaskonabłonkowym przełyku, immunoterapia uzupełniająca po operacji raka płaskonabłonkowego przełyku wydaje się możliwa.

Jako doustny lek do chemioterapii, Teggio jest wygodniejszy w przyjmowaniu przez pacjentów. W badaniu raka przełyku Chen [20] i wsp. stwierdzili, że CCRT w połączeniu z S-1 była tolerowana u pacjentów w podeszłym wieku z rakiem przełyku, a OS przyniósł istotne korzyści w porównaniu z samą radioterapią. Doustne podawanie S-1 poprawia przestrzeganie zaleceń przez pacjenta i oczekuje się, że ten schemat stanie się preferowanym schematem u pacjentów w podeszłym wieku z rakiem przełyku. Hirahara N[21] i in. zbadał 20 pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym przełyku, którzy otrzymali chemioterapię neoadjuwantową (NAC) i 22 pacjentów, którzy nie otrzymali chemioterapii neoadjuwantowej w latach 2011–2020 i przyjęli S-1 – tygodniowy schemat odpoczynku po 2 tygodniach podawania, jako tolerancję leczenia uzupełniającego pooperacyjnego. Rok po operacji 17 pacjentów (77,2%) w grupie bez NAC i 16 pacjentów (80,0%) w grupie NAC nadal leczono S-1 zgodnie z planem i nie było statystycznie istotnej różnicy w S-1 odsetek kontynuacji (p = 0,500), co wskazuje, że S-1 może być stosowany jako bezpieczny i trwały schemat chemioterapii uzupełniającej u pacjentów z rakiem przełyku z NAC lub bez. Fu i in. [22] włączyli 400 pacjentów leczonych pooperacyjną chemioterapią i 582 pacjentów leczonych wyłącznie operacyjnie. W grupie chemioterapii 69 pacjentów leczonych było S-1, 68 tabletkami Tegafuru, a pozostali otrzymywali chemioterapię dożylną. W całej badanej kohorcie 3-letni OS w grupie S + CT był istotnie wyższy niż w grupie S (66,3% vs. 49,9%, p < 0,001), dane te potwierdzono w dopasowanej grupie (3-letni OS, 72,9% vs. 62,0%, p < 0,001). Wieloczynnikowa analiza regresji Coxa wykazała, że ​​chemioterapia uzupełniająca była niezależnym czynnikiem prognostycznym dla ESCC, a pacjenci otrzymujący chemioterapię doustną mieli podobne OS jak pacjenci otrzymujący chemioterapię dożylną. Potwierdzono także, że chemioterapia uzupełniająca może znacząco poprawić OS u pacjentów z pN+ ESCC. W porównaniu z chemioterapią dożylną, chemioterapia doustna (S-1) ma podobną skuteczność i mniej skutków ubocznych, co może być lepszym wyborem.

W przypadku pacjentów z pN0 Wang i wsp. [23] retrospektywnie przeanalizowali pacjentów z ESCC odcinka piersiowego pT3N0M0, którzy przeszli operację przełyku w okresie od stycznia 2008 r. do grudnia 2012 r. i wykorzystali wieloczynnikowy model proporcjonalnego ryzyka Coxa do określenia czynników związanych z nawrotem całkowitym (TR), wznową lokalną (LR) i przerzutami odległymi (DM). . U 692 pacjentów stwierdzono, że TR, LR i DM wynosiły odpowiednio 35,8% i 41,0%, 28,7% i 32,1%, 16,8% i 21,1% po 3 i 5 latach, a LR uznano za główną przyczynę leczenia niepowodzenie u pacjentów z ESCC klatki piersiowej pT3N0M0 po dwóch polach preparacji. Liu, Zhu i in. [24, 25] wszyscy stwierdzili, że DFS i OS u pacjentów z pN0 leczonych pooperacyjną radioterapią lub chemioradioterapią były istotnie wyższe w porównaniu z grupą leczoną samą chemioterapią, co odzwierciedla skuteczność leczenia uzupełniającego u pacjentów z pN0.

Podsumowując, widzimy, że pooperacyjne zastosowanie doustnej chemioterapii doustnej może zapewnić podobną skuteczność i większe bezpieczeństwo jak chemioterapia dożylna u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym przełyku pN+. Tymczasem badanie Checkmate577 potwierdziło, że pooperacyjne zastosowanie nabryliumabu u pacjentów poddawanych neoadjuwantowej chemioterapii może wydłużyć DFS u pacjentów z pN+. Terapia uzupełniająca w postaci radioterapii pooperacyjnej u pacjentów z pN0 może również poprawić DFS i OS pacjentów. Jednakże w przypadku pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym przełyku, którzy nie otrzymali przedoperacyjnej radioterapii, leczenie pooperacyjne nadal wymaga omówienia.

Dlatego też projekt ten ma na celu zbadanie skuteczności pooperacyjnego chemtiggio w skojarzeniu z Tirellizumabem u pacjentów z ESCC z rakiem płaskonabłonkowym przełyku, którzy nie otrzymali neoadjuwantowej radioterapii przed operacją, u pacjentów po radykalnej resekcji i ujemnych patologicznych węzłach chłonnych po operacji.