PPIO-008S-1 in combinazione con tislelizumab in pazienti con carcinoma esofageo a cellule squamose (ESCC) primario residuo con nodo negativo dopo resezione radicale con immunoterapia neoadiuvante combinata con chemioterapia, STUDIO DI FASE II

In tutto il mondo, il cancro esofageo è una delle neoplasie più comuni. Secondo le statistiche, l’incidenza e la mortalità del cancro esofageo si collocano rispettivamente al 9° e 6° posto [1]. La Cina è un paese con un’alta incidenza di cancro esofageo, con l’incidenza al 6° posto tra tutti i tumori maligni e la mortalità al 4° posto tra tutti i tumori maligni [2]. Il principale tipo patologico di cancro esofageo in Cina è il carcinoma a cellule squamose, che rappresenta circa il 90%[3]. Il trattamento chirurgico è sempre stato il mezzo principale per il carcinoma a cellule squamose dell'esofago, ma più del 50% dei pazienti erano localmente avanzati al momento della diagnosi e l'effetto curativo della semplice resezione chirurgica non era ideale. Negli ultimi anni, la modalità di trattamento integrato multidisciplinare rappresentata dalla chemioterapia di induzione preoperatoria o dalla chirurgia combinata chemioterapia è gradualmente diventata la corrente principale e ha migliorato in una certa misura la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con carcinoma a cellule squamose dell'esofago localmente avanzato. Il trattamento completo perioperatorio è gradualmente diventato la modalità di trattamento standard per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago localmente avanzato [4,5] e le sue principali modalità di trattamento completo includono: 1. Chemioterapia di induzione preoperatoria basata sullo studio americano INT-0113 (RTOG-8911) [ 6], lo studio britannico OEO2 [7] e lo studio giapponese JCOG9907 [8]; 2. 2. Chemioradioterapia di induzione preoperatoria basata sullo studio europeo CROSS [9,10] e sullo studio cinese NEOCRTEC5010 [11]; 3. Chemioterapia adiuvante postoperatoria basata sullo studio JCOG9204 [12].

Nonostante le numerose modalità di trattamento completo perioperatorio, esiste ancora un rischio più elevato di recidiva locale e a distanza e di metastasi dopo l’intervento di carcinoma a cellule squamose dell’esofago localmente avanzato e solo i pazienti che ottengono una risposta patologica completa (pCR) dopo la terapia di induzione preoperatoria possono trarre beneficio dalla sopravvivenza [13]. I tassi di pCR ottenuti mediante chemioradioterapia di induzione preoperatoria riportati da diversi studi sono stati rispettivamente del 49% (studio CROSS) [9,10], 43,2% (studio NEOCRTEC5010) [11] e 33,3% (studio FFCD9901) [14]. Circa il 50% dei restanti pazienti (non PCR) presenta ancora un alto rischio di recidiva e metastasi dopo l'intervento chirurgico. A causa della mancanza di prove mediche basate sull’evidenza di alto livello, è controverso se questi pazienti necessitino di una terapia adiuvante complementare. Ad esempio, le linee guida cliniche rappresentate dai paesi europei e americani raccomandano solo un follow-up regolare e non raccomandano la terapia adiuvante postoperatoria per i pazienti con carcinoma a cellule squamose dell’esofago che ottengono una resezione radicale (R0) indipendentemente dalle metastasi linfonodali. Per i pazienti con adenocarcinoma esofageo i cui risultati patologici postoperatori indicano linfonodi positivi, è raccomandata la chemioterapia supplementare anche per quelli sottoposti a resezione radicale [4,5]. Le linee guida cliniche dei paesi dell’Asia orientale, rappresentati dal Giappone, raccomandano la chemioterapia adiuvante postoperatoria per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago localmente avanzato con linfonodi positivi confermati dalla patologia postoperatoria [15]. Tuttavia, per le pazienti con linfonodi negativi dopo l'intervento chirurgico, le linee guida CSCO raccomandano che, per le pazienti che hanno ricevuto chemioradioterapia neoadiuvante in passato, il farmaco O sia raccomandato come grado II; per i pazienti che hanno ricevuto chemioradioterapia neoadiuvante, la chemioradioterapia postoperatoria è raccomandata come grado III; per i pazienti che non hanno ricevuto chemioradioterapia neoadiuvante in passato, la radioterapia e la chemioradioterapia sono raccomandate come grado III. Allo stesso tempo, l’adiuvante postoperatorio del farmaco O nelle linee guida del NCCN richiede anche radioterapia e chemioterapia preoperatorie. Pertanto, possiamo vedere che la radioterapia è necessaria nella maggior parte dei casi per la terapia adiuvante postoperatoria del carcinoma a cellule squamose dell'esofago. Tuttavia, per quanto riguarda le considerazioni generali cliniche e sulla compliance dei pazienti in Cina, la compliance prima e dopo la radioterapia non è elevata e le reazioni avverse quali perforazione esofagea, esofagite da radiazioni, ostruzione esofagea, reazione delle vie aeree, polmonite da radiazioni, danno cardiaco e sintomi sistemici sono probabile che si verifichi, il che riduce il trattamento di vita e la compliance dei pazienti.

Nel 2020, l’immunoterapia rappresentata dall’anti-PD-1 è stata stabilita a livello globale nel campo del trattamento di prima linea e della terapia adiuvante per il cancro esofageo avanzato e il cancro della giunzione esofagogastrica. Tra questi, i risultati dello studio CheckMate 649 hanno mostrato che il trattamento di prima linea con nalizumab combinato con la chemioterapia (regime oxaliplatino + fluorouracile) potrebbe migliorare significativamente la sopravvivenza globale (OS) dei pazienti con adenocarcinoma avanzato della giunzione esofagogastrica con punteggio positivo completo PD-L1 ( CPS ≥ 5) [16]. Risultati simili di Attract-4 hanno anche suggerito che il trattamento di prima linea con chemioterapia potrebbe migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con adenocarcinoma avanzato della giunzione esofagogastrica, ma il beneficio dell’OS non era significativo [17]. I risultati dello studio Keykeynote 590 hanno dimostrato che il trattamento di prima linea con pabolizumab combinato con la chemioterapia (regime cisplatino + fluorouracile) ha prolungato significativamente la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma esofageo a cellule squamose avanzato con CPS ≥ 10, sebbene questo vantaggio non sia stato dimostrato in popolazioni non selettive [18 ]. I risultati dello studio CheckMate 577 sono una prova di concetto) hanno confermato che l'umab di sodio adiuvante postoperatorio può migliorare significativamente la sopravvivenza libera da malattia (DFS) di pazienti con cancro esofageo localmente avanzato e cancro della giunzione esofagogastrica con alto rischio di recidiva, come valutato per patologia dopo chemioradioterapia neoadiuvante combinata con chirurgia radicale [19].

Secondo i risultati dello studio CheckMate 577, per i pazienti con cancro esofageo localmente avanzato allo stadio ypT1 o ypN1 o superiore dopo chemioradioterapia di induzione preoperatoria, la terapia adiuvante con sodio umab potrebbe prolungare significativamente la DFS [HR (IC 96,4%) 0,69 (0,56 – 0,86); P = 0,0003] [19]. Sebbene i risultati di questo studio siano stati adottati e raccomandati dalle linee guida del NCCN come prova immediatamente dopo la pubblicazione (NCCN 2020 v5.0), la percentuale di pazienti con carcinoma a cellule squamose dell'esofago è inferiore al 30% e i pazienti con linfonodi negativi postoperatori hanno non è stata raggiunta alcuna differenza statistica, quindi è necessario verificare se sia coerente con la popolazione di pazienti in Cina. Data la mancanza di una terapia adiuvante efficace dopo l’intervento chirurgico per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago localmente avanzato e i promettenti risultati preliminari degli inibitori PD-1 nel carcinoma a cellule squamose dell’esofago avanzato, l’immunoterapia adiuvante dopo l’intervento chirurgico per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago sembra fattibile.

Essendo un farmaco chemioterapico orale, Teggio è più conveniente da assumere per i pazienti. Nello studio sul cancro esofageo, Chen[20] et al. hanno scoperto che il CCRT combinato con S-1 era tollerabile nei pazienti anziani con cancro esofageo e l’OS ne beneficiava in modo significativo rispetto alla sola radioterapia. La somministrazione orale di S-1 migliora la compliance del paziente e si prevede che questo regime diventi il ​​regime preferito per i pazienti anziani con cancro esofageo. Hirahara N[21] et al. hanno studiato 20 pazienti con carcinoma esofageo a cellule squamose che hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante (NAC) e 22 pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante nel periodo 2011-2020 e hanno assunto S-1, un regime di riposo di una settimana dopo una somministrazione di 2 settimane, come tolleranza della terapia adiuvante postoperatoria. Un anno dopo l'intervento chirurgico, 17 pazienti (77,2%) nel gruppo non-NAC e 16 pazienti (80,0%) nel gruppo NAC erano ancora trattati con S-1 come previsto e non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nel gruppo S-1. tasso di continuazione (p = 0,500), indicando che S-1 può essere utilizzato come regime chemioterapico adiuvante sicuro e sostenibile per i pazienti con cancro esofageo con o senza NAC. Fu et al. [22] hanno incluso 400 pazienti trattati con chemioterapia postoperatoria e 582 pazienti trattati con la sola chirurgia. Nel gruppo chemioterapia, 69 pazienti sono stati trattati con S-1, 68 con compresse di Tegafur e il resto è stato trattato con chemioterapia endovenosa. Nell’intera coorte dello studio, l’OS a 3 anni nel gruppo S + CT è stata significativamente più alta rispetto a quella del gruppo S (66,3% contro 49,9%, p < 0,001), questi dati sono stati confermati nel gruppo abbinato (OS a 3 anni, 72,9% vs 62,0%, p < 0,001). L’analisi di regressione multivariata di Cox ha mostrato che la chemioterapia adiuvante era un fattore prognostico indipendente per l’ESCC e che i pazienti trattati con chemioterapia orale avevano un’OS simile a quelli trattati con chemioterapia endovenosa. È stato inoltre confermato che la chemioterapia adiuvante può migliorare significativamente l’OS dei pazienti con ESCC pN+. Rispetto alla chemioterapia endovenosa, la chemioterapia orale (S-1) ha un’efficacia simile e minori effetti collaterali, il che potrebbe rappresentare una scelta migliore.

Per i pazienti con pN0, Wang et al. [23] hanno analizzato retrospettivamente i pazienti con ESCC del segmento toracico pT3N0M0 sottoposti a esofagectomia da gennaio 2008 a dicembre 2012 e hanno utilizzato il modello di Cox a rischio proporzionale multivariato per determinare i fattori associati alla recidiva totale (TR), alla recidiva locale (LR) e alle metastasi a distanza (DM) . In 692 pazienti, TR, LR e DM sono risultati pari a 35,8% e 41,0%, 28,7% e 32,1%, 16,8% e 21,1%, rispettivamente, a 3 e 5 anni, e LR è risultato essere la principale causa di trattamento fallimento nei pazienti con ESCC toracico pT3N0M0 dopo due campi di dissezione. Liu, Zhu et al. [24, 25] hanno tutti riscontrato che la DFS e l’OS nei pazienti con pN0 trattati con radioterapia o chemioradioterapia postoperatoria erano significativamente più elevate rispetto a quelli del gruppo trattato con la sola chemioterapia, riflettendo l’efficacia della terapia adiuvante per i pazienti con pN0.

In sintesi, possiamo vedere che l’uso postoperatorio della chemioterapia orale può apportare un’efficacia simile e una migliore sicurezza alla chemioterapia endovenosa nei pazienti con carcinoma a cellule squamose esofagee pN+. Nel frattempo, checkmate577 ha confermato che l’uso postoperatorio di nabriliumab nei pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante può portare una DFS più lunga nei pazienti con pN+. La terapia adiuvante della radioterapia postoperatoria per i pazienti pN0 può anche migliorare la DFS e l’OS dei pazienti. Tuttavia, per i pazienti con carcinoma a cellule squamose dell'esofago che non hanno ricevuto radioterapia preoperatoria, il trattamento postoperatorio deve ancora essere discusso.

Pertanto, questo progetto intende esplorare l'efficacia del chemtiggio postoperatorio combinato con tirellizumab nei pazienti ESCC con carcinoma a cellule squamose dell'esofago che non hanno ricevuto radioterapia neoadiuvante prima dell'intervento chirurgico in pazienti con resezione radicale e linfonodi patologici negativi dopo l'intervento chirurgico.