PPIO-008S-1 in Kombination mit Tislelizumab bei Patienten mit primärem restknotennegativem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) nach radikaler Resektion mit neoadjuvanter Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie, PHASE-II-STUDIE

Weltweit ist Speiseröhrenkrebs eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen. Laut Statistik belegen die Inzidenz und Mortalität von Speiseröhrenkrebs den 9. bzw. 6. Platz [1]. China ist ein Land mit einer hohen Inzidenz von Speiseröhrenkrebs, wobei die Inzidenz unter allen bösartigen Tumoren auf Platz 6 und die Mortalität unter allen bösartigen Tumoren auf Platz 4 liegt [2]. Der wichtigste pathologische Typ von Speiseröhrenkrebs in China ist das Plattenepithelkarzinom, das etwa 90 % der Fälle ausmacht[3]. Die chirurgische Behandlung war schon immer das wichtigste Mittel bei Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus, aber mehr als 50 % der Patienten waren bei der Erstdiagnose lokal fortgeschritten, und die heilende Wirkung einer einfachen chirurgischen Resektion war nicht ideal. In den letzten Jahren hat sich der multidisziplinäre integrierte Behandlungsmodus, der durch die präoperative Induktionschemortherapie oder die kombinierte Chemotherapie-Chirurgie repräsentiert wird, nach und nach zum Mainstream entwickelt und das Langzeitüberleben von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus bis zu einem gewissen Grad verbessert. Die perioperative umfassende Behandlung hat sich nach und nach zum Standardbehandlungsmodus für lokal fortgeschrittene Plattenepithelkarzinome des Ösophagus entwickelt [4,5]. Zu den wichtigsten umfassenden Behandlungsmodi gehören: 1. Präoperative Induktionschemotherapie basierend auf der amerikanischen INT-0113-Studie (RTOG-8911) [ 6], die britische OEO2-Studie [7] und die japanische JCOG9907-Studie [8]; 2. 2. Präoperative Induktionschemoradiotherapie basierend auf der europäischen CROSS-Studie [9,10] und der chinesischen NEOCRTEC5010-Studie [11]; 3. Postoperative adjuvante Chemotherapie basierend auf der JCOG9204-Studie [12].

Trotz der zahlreichen perioperativen umfassenden Behandlungsmethoden besteht nach der Operation eines lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus immer noch ein erhöhtes Risiko für lokale und entfernte Rezidive und Metastasen, und zwar nur bei Patienten, die nach der präoperativen Induktionstherapie ein pathologisches Komplettansprechen (pCR) erreichen können vom Überleben profitieren [13]. Die in verschiedenen Studien berichteten pCR-Raten durch präoperative Induktionschemoradiotherapie betrugen 49 % (CROSS-Studie) [9,10], 43,2 % (NEOCRTEC5010-Studie) [11] bzw. 33,3 % (FFCD9901-Studie) [14]. Bei etwa 50 % der übrigen Patienten (ohne PCR) besteht nach der Operation weiterhin ein hohes Risiko für ein Rezidiv und eine Metastasierung. Aufgrund des Mangels an hochgradiger evidenzbasierter medizinischer Evidenz ist umstritten, ob diese Patienten eine ergänzende adjuvante Therapie benötigen. Beispielsweise empfehlen die von europäischen und amerikanischen Ländern vertretenen klinischen Leitlinien nur eine regelmäßige Nachsorge und empfehlen keine postoperative adjuvante Therapie für Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus, die unabhängig von einer Lymphknotenmetastasierung eine radikale Resektion (R0) erreichen. Für Patienten mit Adenokarzinom des Ösophagus, deren postoperative pathologische Ergebnisse auf positive Lymphknoten hinweisen, wird eine ergänzende Chemotherapie auch bei radikaler Resektion empfohlen [4,5]. Die klinischen Leitlinien ostasiatischer Länder, vertreten durch Japan, empfehlen eine postoperative adjuvante Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit positiven Lymphknoten, die durch postoperative Pathologie bestätigt wurden [15]. Für Patienten mit negativen Lymphknoten nach der Operation empfehlen die CSCO-Richtlinien jedoch, dass für Patienten, die in der Vergangenheit eine neoadjuvante Radiochemotherapie erhalten haben, Medikament O als Grad II empfohlen wird; für Patienten, die eine neoadjuvante Radiochemotherapie erhalten haben, wird als Grad III eine postoperative Radiochemotherapie empfohlen; Für Patienten, die in der Vergangenheit keine neoadjuvante Radiochemotherapie erhalten haben, werden Strahlentherapie und Radiochemotherapie als Grad III empfohlen. Gleichzeitig erfordert das postoperative Adjuvans von O-Arzneimitteln in den NCCN-Richtlinien auch eine präoperative Strahlentherapie und Chemotherapie. Wir können daher sehen, dass eine Strahlentherapie in den meisten Fällen zur postoperativen adjuvanten Therapie des Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus erforderlich ist. Was die allgemeinen klinischen und Patienten-Compliance-Überlegungen in China betrifft, so ist die Compliance vor und nach der Strahlentherapie jedoch nicht hoch und die Nebenwirkungen wie Ösophagusperforation, Strahlenösophagitis, Speiseröhrenobstruktion, Atemwegsreaktion, Strahlenpneumonie, Herzverletzung und systemische Symptome sind gering wahrscheinlich auftreten, was die Lebensdauer der Behandlung und die Compliance der Patienten verringert.

Im Jahr 2020 hat sich die durch Anti-PD-1 repräsentierte Immuntherapie weltweit im Bereich der Erstlinienbehandlung und adjuvanten Therapie bei fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs und Krebs des ösophagogastrischen Übergangs etabliert. Unter anderem zeigten die Ergebnisse der CheckMate 649-Studie, dass eine Erstlinienbehandlung mit Nalizumab in Kombination mit einer Chemotherapie (Oxaliplatin + Fluorouracil-Schema) das Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des ösophagogastrischen Übergangs und einem umfassenden positiven PD-L1-Score deutlich verbessern könnte ( CPS ≥ 5) [16]. Ähnliche Ergebnisse von Attract-4 deuten auch darauf hin, dass eine Erstlinienbehandlung mit Chemotherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des ösophagogastrischen Übergangs verbessern könnte, der Vorteil des OS jedoch nicht signifikant war [17]. Die Ergebnisse der Keykeynote 590-Studie zeigten, dass die Erstlinienbehandlung von Pabolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie (Cisplatin + Fluorouracil-Schema) das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit CPS ≥ 10 signifikant verlängerte, obwohl dieser Vorteil in nicht selektiven Populationen nicht gezeigt wurde [18]. ]. Die Ergebnisse der CheckMate 577-Studie sind ein Proof-of-Concept-Konzept, das bestätigt, dass das postoperative adjuvante Natrium-Umab das krankheitsfreie Überleben (DFS) von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs und Krebs des ösophagogastrischen Übergangs mit hohem Rezidivrisiko deutlich verbessern kann durch Pathologie nach neoadjuvanter Radiochemotherapie in Kombination mit radikaler Operation [19].

Den Ergebnissen von CheckMate 577 zufolge könnte bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs im ypT1- oder ypN1-Stadium oder darüber nach präoperativer Induktionschemoradiotherapie eine adjuvante Natrium-Umab-Therapie das DFS signifikant verlängern [HR (96,4 % KI) 0,69 (0,56 – 0,86); P = 0,0003][19]. Obwohl die Ergebnisse dieser Studie unmittelbar nach der Veröffentlichung (NCCN 2020 v5.0) von den NCCN-Richtlinien als Beweis übernommen und empfohlen wurden, beträgt der Anteil der Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus weniger als 30 %, und dies gilt auch für die Patienten mit postoperativen negativen Lymphknoten Der statistische Unterschied wurde nicht erreicht. Ob er mit der Patientenpopulation in China übereinstimmt, muss daher weiter überprüft werden. Angesichts des Fehlens einer wirksamen adjuvanten Therapie nach einer Operation bei lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus und der vielversprechenden vorläufigen Ergebnisse von PD-1-Inhibitoren bei fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus scheint eine adjuvante Immuntherapie nach einer Operation bei Plattenepithelkarzinom des Ösophagus machbar.

Als orales Chemotherapeutikum ist Teggio für Patienten bequemer einzunehmen. Bei der Untersuchung von Speiseröhrenkrebs haben Chen[20] et al. fanden heraus, dass CCRT in Kombination mit S-1 bei älteren Patienten mit Speiseröhrenkrebs tolerierbar war und das OS im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie deutlich profitierte. Die orale Verabreichung von S-1 verbessert die Compliance der Patienten und es wird erwartet, dass diese Therapie zur bevorzugten Therapie für ältere Patienten mit Speiseröhrenkrebs wird. Hirahara N[21] et al. untersuchten 20 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus, die eine neoadjuvante Chemotherapie (NAC) erhielten, und 22 Patienten, die im Zeitraum 2011–2020 keine neoadjuvante Chemotherapie erhielten, und nahmen S-1, eine einwöchige Ruhekur nach zweiwöchiger Verabreichung, als Toleranz ein der postoperativen adjuvanten Therapie. Ein Jahr nach der Operation wurden 17 Patienten (77,2 %) in der Nicht-NAC-Gruppe und 16 Patienten (80,0 %) in der NAC-Gruppe immer noch wie geplant mit S-1 behandelt, und es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im S-1 Fortsetzungsrate (p = 0,500), was darauf hinweist, dass S-1 als sicheres und nachhaltiges adjuvantes Chemotherapieschema für Patienten mit Speiseröhrenkrebs mit oder ohne NAC eingesetzt werden kann. Fu et al. [22] umfasste 400 Patienten, die mit einer postoperativen Chemotherapie behandelt wurden, und 582 Patienten, die nur mit einer Operation behandelt wurden. In der Chemotherapiegruppe wurden 69 Patienten mit S-1, 68 mit Tegafur-Tabletten und der Rest mit intravenöser Chemotherapie behandelt. In der gesamten Studienkohorte war das 3-Jahres-OS in der S + CT-Gruppe signifikant höher als in der S-Gruppe (66,3 % vs. 49,9 %, p < 0,001), diese Daten wurden in der passenden Gruppe bestätigt (3-Jahres-OS, 72,9 % vs. 62,0 %, p < 0,001). Die multivariate Cox-Regressionsanalyse zeigte, dass die adjuvante Chemotherapie ein unabhängiger Prognosefaktor für ESCC war und dass Patienten, die eine orale Chemotherapie erhielten, ein ähnliches OS hatten wie diejenigen, die eine intravenöse Chemotherapie erhielten. Es wurde außerdem bestätigt, dass eine adjuvante Chemotherapie das OS von Patienten mit pN+ ESCC deutlich verbessern kann. Im Vergleich zur intravenösen Chemotherapie hat die orale Chemotherapie (S-1) eine ähnliche Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen, was möglicherweise die bessere Wahl ist.

Für Patienten mit pN0 haben Wang et al. [23] analysierten retrospektiv pT3N0M0-ESCC-Patienten im Thoraxsegment, die sich von Januar 2008 bis Dezember 2012 einer Ösophagektomie unterzogen hatten, und verwendeten das multivariate Proportional-Risiko-Cox-Modell, um die Faktoren zu bestimmen, die mit Totalrezidiven (TR), Lokalrezidiven (LR) und Fernmetastasen (DM) verbunden sind. . Bei 692 Patienten betrugen TR, LR und DM nach 3 bzw. 5 Jahren 35,8 % bzw. 41,0 %, 28,7 % bzw. 32,1 %, 16,8 % bzw. 21,1 %, und LR erwies sich als Hauptursache der Behandlung Versagen bei pT3N0M0-Thorax-ESC-Patienten nach zwei Dissektionsfeldern. Liu, Zhu et al. [24, 25] fanden alle heraus, dass das DFS und das OS bei Patienten mit pN0, die mit postoperativer Strahlentherapie oder Chemoradiotherapie behandelt wurden, signifikant höher waren als in der Gruppe, die nur mit Chemotherapie behandelt wurde, was die Wirksamkeit der adjuvanten Therapie bei pN0-Patienten widerspiegelt.

Zusammenfassend können wir sehen, dass die postoperative Anwendung einer oralen Chemotherapie bei Patienten mit pN+-Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus eine ähnliche Wirksamkeit und bessere Sicherheit wie eine intravenöse Chemotherapie bringen kann. Unterdessen bestätigte checkmate577, dass die postoperative Anwendung von Nabriliumab bei Patienten mit neoadjuvanter Chemoratherapie bei Patienten mit pN+ zu einem längeren DFS führen kann. Die adjuvante Therapie der postoperativen Strahlentherapie bei pN0-Patienten kann auch das DFS und das OS der Patienten verbessern. Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus, die keine präoperative Strahlentherapie erhalten haben, muss die postoperative Behandlung jedoch noch besprochen werden.

Daher zielt dieses Projekt darauf ab, die Wirksamkeit von postoperativem Chemtiggio in Kombination mit Tirellizumab bei ESCC-Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus zu untersuchen, die vor der Operation keine neoadjuvante Strahlentherapie erhalten haben, bei Patienten mit radikaler Resektion und negativen pathologischen Lymphknoten nach der Operation.