PPIO-008S-1 yhdistettynä tislelitsumabin kanssa potilailla, joilla on primaarinen jäännössolmukenegatiivinen ruokatorven okasolusyöpä (ESCC) radikaalin resektion jälkeen neoadjuvanttiimmunoterapialla yhdistettynä kemoterapiaan, VAIHE II TUTKIMUS

Maailmanlaajuisesti ruokatorven syöpä on yksi yleisimmistä pahanlaatuisista kasvaimista. Tilastojen mukaan ruokatorven syövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus ovat sijalla 9 ja 6. [1]. Kiina on maa, jossa ruokatorven syövän ilmaantuvuus on korkea, ilmaantuvuus 6. sijalla kaikista pahanlaatuisista kasvaimista ja kuolleisuus 4. kaikista pahanlaatuisista kasvaimista [2]. Suurin patologinen ruokatorven syövän tyyppi Kiinassa on okasolusyöpä, jonka osuus on noin 90 %[3]. Kirurginen hoito on aina ollut ruokatorven okasolusyövän pääasiallinen keino, mutta yli 50 % potilaista oli paikallisesti edennyt, kun heidät diagnosoitiin ensimmäisen kerran, eikä yksinkertaisen kirurgisen resektion parantava vaikutus ollut ihanteellinen. Viime vuosina monitieteinen integroitu hoitomuoto, jota edustaa preoperatiivinen induktiokemoraoterapia tai kemoterapiayhdistelmäkirurgia, on vähitellen noussut valtavirtaan, ja se on jossain määrin parantanut potilaiden pitkäaikaista eloonjäämistä, joilla on paikallisesti edennyt ruokatorven okasolusyöpä. Perioperatiivisesta kokonaishoidosta on vähitellen tullut paikallisesti edenneen ruokatorven okasolusyövän vakiohoitomuoto [4,5], ja sen tärkeimmät kattavat hoitomuodot ovat: 1. Preoperatiivinen induktiokemoterapia, joka perustuu amerikkalaiseen INT-0113 (RTOG-8911) -tutkimukseen [4,5]. 6], brittiläinen OEO2-tutkimus [7] ja japanilainen JCOG9907-tutkimus [8]; 2. 2. Preoperatiivinen induktiokemoradioterapia, joka perustuu eurooppalaiseen CROSS-tutkimukseen [9,10] ja kiinalaiseen NEOCRTEC5010-tutkimukseen [11]; 3. Leikkauksen jälkeinen adjuvanttikemoterapia, joka perustuu JCOG9204-tutkimukseen [12].

Huolimatta lukuisista perioperatiivisista kokonaisvaltaisista hoitomuodoista, paikallisesti edenneen ruokatorven levyepiteelikarsinooman leikkauksen jälkeen on edelleen suurempi paikallisen ja kaukaisen uusiutumisen ja etäpesäkkeiden riski, ja vain potilailla, jotka saavat patologisen täydellisen vasteen (pCR) preoperatiivisen induktiohoidon jälkeen voivat hyötyä selviytymisestä [13]. Eri tutkimusten raportoimat preoperatiivisella induktiokemoradioterapialla saadut pCR-luvut olivat 49 % (CROSS-tutkimus) [9,10], 43,2 % (NEOCRTEC5010-tutkimus) [11] ja 33,3 % (FFCD9901-tutkimus) [14]. Noin 50 %:lla muista potilaista (ei-PCR) on edelleen suuri uusiutumisen ja etäpesäkkeiden riski leikkauksen jälkeen. Korkean tason näyttöön perustuvan lääketieteellisen näytön puutteen vuoksi on kiistanalaista, tarvitsevatko nämä potilaat täydentävää adjuvanttihoitoa. Esimerkiksi Euroopan ja Amerikan maiden edustamissa kliinisissä ohjeissa suositellaan vain säännöllistä seurantaa, eivätkä ne suosittele leikkauksen jälkeistä adjuvanttihoitoa ruokatorven levyepiteelisyöpäpotilaille, jotka saavat radikaalin resektion (R0) imusolmukkeiden etäpesäkkeistä riippumatta. Potilaille, joilla on ruokatorven adenokarsinooma ja joiden postoperatiiviset patologiset tulokset viittaavat positiivisiin imusolmukkeisiin, suositellaan täydentävää kemoterapiaa myös niille, joille tehdään radikaali resektio [4,5]. Japanin edustamien Itä-Aasian maiden kliinisissä ohjeissa suositellaan leikkauksen jälkeistä adjuvanttikemoterapiaa paikallisesti edenneelle ruokatorven okasolusyövälle, jossa on positiivisia imusolmukkeita, jotka on vahvistettu postoperatiivisella patologialla [15]. Kuitenkin potilaille, joilla on negatiiviset imusolmukkeet leikkauksen jälkeen, CSCO:n ohjeissa suositellaan, että potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet neoadjuvanttia solunsalpaajahoitoa, suositellaan O-lääkettä asteena II; potilaille, jotka ovat saaneet neoadjuvanttia solunsalpaajahoitoa, suositellaan leikkauksen jälkeistä kemosädehoitoa asteena III; potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet neoadjuvanttia solunsalpaajahoitoa, suositellaan sädehoitoa ja kemosädehoitoa asteena III. Samanaikaisesti NCCN-suositusten mukainen O-lääkkeen postoperatiivinen adjuvantti vaatii myös preoperatiivista sädehoitoa ja kemoterapiaa. Siksi voimme nähdä, että sädehoitoa tarvitaan useimmissa tapauksissa ruokatorven levyepiteelikarsinooman postoperatiivisessa adjuvanttihoidossa. Yleisten kliinisten ja potilaiden hoitomyöntyvyyttä koskevien näkökohtien kannalta Kiinassa hoitomyöntyvyys ei kuitenkaan ole korkea ennen ja jälkeen sädehoidon, ja haittavaikutukset, kuten ruokatorven perforaatio, säteilyesofagiitti, ruokatorven tukkeuma, hengitystiereaktio, säteilykeuhkokuume, sydänvaurio ja systeemiset oireet ovat todennäköistä, mikä vähentää potilaiden elinikäistä hoitoa ja hoitomyöntyvyyttä.

Vuonna 2020 anti-PD-1:n edustama immunoterapia on vakiinnutettu maailmanlaajuisesti pitkälle edenneen ruokatorven syövän ja ruokatorven liitossyövän ensilinjan hoitoon ja adjuvanttihoitoon. Heidän joukossaan CheckMate 649 -tutkimuksen tulokset osoittivat, että ensilinjan nalitsumabihoito yhdistettynä kemoterapiaan (oksaliplatiini + fluorourasiilihoito) voisi merkittävästi parantaa niiden pitkälle edenneen ruokatorven mahaliitoksen adenokarsinoomapotilaiden kokonaiseloonjäämistä (OS), joilla on PD-L1 kattava positiivinen pistemäärä ( CPS ≥ 5) [16]. Samanlaiset Attract-4:n havainnot viittasivat myös siihen, että ensilinjan kemoterapiahoito voisi parantaa etenemisvapaata eloonjäämistä (PFS) potilailla, joilla oli edennyt ruokatorven mahaliitoksen adenokarsinooma, mutta OS:n hyöty ei ollut merkittävä [17]. Keykeynote 590 -tutkimustulokset osoittivat, että pabolitsumabin ensilinjan hoito yhdistettynä kemoterapiaan (sisplatiini + fluorourasiilihoito) pidensi merkittävästi edenneen ruokatorven levyepiteelisyöpäpotilaiden, joiden CPS oli ≥ 10, elinaikaa, vaikka tätä etua ei osoitettu ei-selektiivisissä populaatioissa [18 ]. CheckMate 577 -tutkimuksen tulokset ovat konseptikonseptin todiste) taso vahvisti, että leikkauksen jälkeinen adjuvanttinatriumumabi voi merkittävästi parantaa potilaiden sairaudesta vapaata eloonjäämisaikaa (DFS) potilailla, joilla on paikallisesti edennyt ruokatorven syöpä ja ruokatorven liitossyöpä ja joilla on arvioitu korkea uusiutumisriski neoadjuvanttikemoradioterapian ja radikaalin leikkauksen jälkeisen patologian seurauksena [19].

CheckMate 577:n tulosten mukaan potilailla, joilla on paikallisesti edennyt ruokatorven syöpä ypT1- tai ypN1-vaiheessa tai sen yläpuolella preoperatiivisen induktiokemoradioterapian jälkeen, adjuvanttinatriumumab-hoito voi pidentää merkittävästi DFS:ää [HR (96,4 % CI) 0,69 (0,56 - 0,8); P = 0,0003][19]. Vaikka tämän tutkimuksen tulokset on hyväksytty ja suositeltu NCCN:n ohjeissa todisteeksi heti julkaisemisen jälkeen (NCCN 2020 v5.0), ruokatorven levyepiteelisyöpäpotilaiden osuus on alle 30 % ja potilailla, joilla on postoperatiiviset negatiiviset imusolmukkeet. ei saavutettu tilastollista eroa, joten onko se yhdenmukainen Kiinan potilasväestön kanssa, on vielä tarkistettava. Ottaen huomioon tehokkaan adjuvanttihoidon puuttuminen leikkauksen jälkeen paikallisesti edenneen ruokatorven okasolusyövän hoidossa ja PD-1-estäjien lupaavat alustavat tulokset edenneen ruokatorven okasolusyövän hoidossa, adjuvantti-immunoterapia leikkauksen jälkeen ruokatorven levyepiteelisyöpään vaikuttaa käyttökelpoiselta.

Suun kautta otettavana kemoterapialääkkeenä Teggio on potilaiden helpompi ottaa. Ruokatorven syöpää tutkiessaan Chen[20] et al. havaitsi, että CCRT yhdistettynä S-1:een oli siedettävä iäkkäillä potilailla, joilla oli ruokatorven syöpä, ja OS hyötyi merkittävästi verrattuna pelkkään sädehoitoon. S-1:n oraalinen antaminen parantaa potilaan hoitomyöntyvyyttä, ja tästä hoito-ohjelmasta odotetaan tulevan suositeltu hoito-ohjelma iäkkäille potilaille, joilla on ruokatorven syöpä. Hirahara N[21] et ai. tutki 20 ruokatorven okasolusyöpää sairastavaa potilasta, jotka saivat neoadjuvanttia kemoterapiaa (NAC) ja 22 potilasta, jotka eivät saaneet neoadjuvanttikemoterapiaa vuosina 2011–2020, ja otti toleranssina S-1:n, viikon lepoohjelman 2 viikon annon jälkeen. postoperatiivisesta adjuvanttihoidosta. Vuoden kuluttua leikkauksesta 17 potilasta (77,2 %) ei-NAC-ryhmässä ja 16 potilasta (80,0 %) NAC-ryhmässä hoidettiin edelleen S-1:llä suunnitellusti, eikä S-1:ssä ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. jatkuvuusaste (p = 0,500), mikä osoittaa, että S-1:tä voidaan käyttää turvallisena ja kestävänä adjuvanttikemoterapiana ruokatorven syöpäpotilaille, joilla on tai ei ole NAC:ta. Fu et ai. [22] käsitti 400 potilasta, joita hoidettiin postoperatiivisella kemoterapialla ja 582 potilasta, joita hoidettiin pelkällä leikkauksella. Kemoterapiaryhmässä 69 potilasta hoidettiin S-1:llä, 68 Tegafur-tableteilla ja loput suonensisäisellä kemoterapialla. Koko tutkimuskohortissa 3 vuoden OS S + CT -ryhmässä oli merkittävästi korkeampi kuin S-ryhmässä (66,3 % vs. 49,9 %. p < 0,001), nämä tiedot vahvistettiin täsmäytysryhmässä (3-vuotinen käyttöikä, 72,9 % vs. 62,0 %, p < 0,001). Monimuuttuja Cox-regressioanalyysi osoitti, että adjuvanttikemoterapia oli itsenäinen ennustetekijä ESCC:lle, ja oraalista kemoterapiaa saavilla potilailla oli samanlainen käyttöjärjestelmä kuin suonensisäistä kemoterapiaa saavilla potilailla. Vahvistettiin myös, että adjuvanttikemoterapia voi merkittävästi parantaa pN+ ESCC -potilaiden käyttöjärjestelmää. Verrattuna suonensisäiseen kemoterapiaan suun kautta otettavalla kemoterapialla (S-1) on samanlainen tehokkuus ja vähemmän sivuvaikutuksia, mikä voi olla parempi valinta.

Potilaille, joilla on pN0, Wang et ai. [23] analysoidaan retrospektiivisesti pT3N0M0 rintakehän segmentin ESCC-potilaita, joille tehtiin esofagektomia tammikuusta 2008 joulukuuhun 2012, ja käytti monimuuttujaa suhteellista riskiä Cox-mallia määrittääkseen tekijät, jotka liittyvät kokonaisuusuutumiseen (TR), paikalliseen uusiutumiseen (LR) ja etäismetastaasiin (DM). . 692 potilaalla TR:n, LR:n ja DM:n todettiin olevan 35,8 % ja 41,0 %, 28,7 % ja 32,1 %, 16,8 % ja 21,1 % 3 ja 5 vuoden kohdalla, ja LR todettiin hoidon pääasialliseksi syyksi. epäonnistuminen pT3N0M0 rintakehän ESCC-potilailla kahden dissektiokentän jälkeen. Liu, Zhu et ai. [24, 25] kaikki havaitsivat, että leikkauksen jälkeisellä sädehoidolla tai kemoterapialla hoidettujen pN0-potilaiden DFS ja OS olivat merkittävästi korkeammat kuin pelkällä kemoterapialla hoidetuilla potilailla, mikä kuvastaa adjuvanttihoidon tehokkuutta pN0-potilailla.

Yhteenvetona voidaan todeta, että leikkauksen jälkeinen oraalisen kemoterapian käyttö voi tuoda samanlaisen tehokkuuden ja paremman turvallisuuden suonensisäiseen kemoterapiaan potilailla, joilla on pN+ ruokatorven okasolusyöpä. Samaan aikaan checkmate577 vahvisti, että nabriliumabin käyttö leikkauksen jälkeen potilailla, jotka saavat neoadjuvanttia kemoterapiaa, voi pidentää DFS:ää potilailla, joilla on pN+. Leikkauksen jälkeisen sädehoidon adjuvanttihoito pN0-potilaille voi myös parantaa potilaiden DFS:ää ja OS:ää. Leikkauksen jälkeisestä hoidosta on kuitenkin vielä keskusteltava niille ruokatorven okasolusyöpäpotilaille, jotka eivät ole saaneet ennen leikkausta sädehoitoa.

Siksi tämän hankkeen tarkoituksena on tutkia leikkauksen jälkeisen chemtiggion ja tirellitsumabin tehoa ESCC-potilailla, joilla on ruokatorven levyepiteelisyöpä ja jotka eivät ole saaneet neoadjuvanttia sädehoitoa ennen leikkausta, potilailla, joilla on radikaali resektio ja negatiiviset patologiset imusolmukkeet leikkauksen jälkeen.