PPIO-008S-1 kombinert med Tislelizumab hos pasienter med primært gjenværende node-negativt esophageal plateepitelkarsinom (ESCC) etter radikal reseksjon med neoadjuvant immunterapi kombinert med kjemoterapi, FASE II STUDY

På verdensbasis er kreft i spiserøret en av de vanligste maligne kreftene. Ifølge statistikk er forekomsten og dødeligheten av spiserørskreft henholdsvis 9. og 6. [1]. Kina er et land med høy forekomst av esophageal cancer, med forekomsten på 6. plass blant alle ondartede svulster og dødelighet på fjerde plass blant alle ondartede svulster [2]. Den viktigste patologiske typen kreft i spiserøret i Kina er plateepitelkarsinom, som utgjør omtrent 90 %[3]. Kirurgisk behandling har alltid vært hovedmiddelet for øsofagus plateepitelkarsinom, men mer enn 50 % av pasientene var lokalt avanserte da de først ble diagnostisert, og den kurative effekten av enkel kirurgisk reseksjon var ikke ideell. De siste årene har den multidisiplinære integrerte behandlingsmåten representert ved preoperativ induksjonskjemoterapi eller kombinert kjemoterapi gradvis blitt hovedstrømmen, og har forbedret langtidsoverlevelsen til pasienter med lokalt avansert øsofagus plateepitelkarsinom til en viss grad. Perioperativ omfattende behandling har gradvis blitt standard behandlingsmetode for lokalt avansert esophageal plateepitelkarsinom [4,5], og dens viktigste omfattende behandlingsmåter inkluderer: 1. Preoperativ induksjonskjemoterapi basert på den amerikanske INT-0113 (RTOG-8911) studien [ 6], den britiske OEO2-studien [7] og den japanske JCOG9907-studien [8]; 2. 2. Preoperativ induksjonskjemoradioterapi basert på den europeiske CROSS-studien [9,10] og den kinesiske NEOCRTEC5010-studien [11]; 3. Postoperativ adjuvant kjemoterapi basert på JCOG9204-studie [12].

Til tross for de mange perioperative omfattende behandlingsmåtene, er det fortsatt en høyere risiko for lokalt og fjernt tilbakefall og metastasering etter operasjon av lokalt avansert esophageal plateepitelkarsinom, og kun pasienter som oppnår patologisk fullstendig respons (pCR) etter den preoperative induksjonsterapien kan ha nytte av overlevelse [13]. PCR-ratene oppnådd ved preoperativ induksjonskjemoradioterapi rapportert av forskjellige studier var henholdsvis 49 % (CROSS-studie) [9,10], 43,2 % (NEOCRTEC5010-studie) [11] og 33,3 % (FFCD9901-studie) [14]. Omtrent 50 % av de resterende pasientene (ikke-PCR) har fortsatt høy risiko for residiv og metastasering etter operasjonen. På grunn av mangelen på evidensbasert medisinsk bevis på høyt nivå, er det kontroversielt om disse pasientene trenger komplementær adjuvant terapi. For eksempel anbefaler kliniske retningslinjer representert av europeiske og amerikanske land bare regelmessig oppfølging og anbefaler ikke postoperativ adjuvant terapi for esophageal plateepitelkarsinompasienter som oppnår radikal reseksjon (R0) uavhengig av lymfeknutemetastase. For pasienter med esophageal adenokarsinom hvis postoperative patologiske resultater indikerer positive lymfeknuter, anbefales supplerende kjemoterapi selv for de som gjennomgår radikal reseksjon [4,5]. De kliniske retningslinjene i østasiatiske land, representert ved Japan, anbefaler postoperativ adjuvant kjemoterapi for lokalt avansert esophageal plateepitelkarsinom med positive lymfeknuter bekreftet av postoperativ patologi [15]. For pasienter med negative lymfeknuter etter operasjonen anbefaler imidlertid CSCO-retningslinjene at for pasienter som tidligere har fått neoadjuvant kjemoradioterapi, anbefales medikament O som grad II; for pasienter som har fått neoadjuvant kjemoradioterapi, anbefales postoperativ kjemoradioterapi som grad III; for pasienter som ikke har fått neoadjuvant kjemoradioterapi tidligere, anbefales strålebehandling og kjemoradioterapi som grad III. Samtidig krever den postoperative adjuvansen av O-legemiddel i NCCN-retningslinjene også preoperativ strålebehandling og kjemoterapi. Derfor kan vi se at strålebehandling i de fleste tilfeller er nødvendig for postoperativ adjuvant terapi av esophageal plateepitelkarsinom. For generelle kliniske og pasientkompliansehensyn i Kina, er etterlevelsen før og etter strålebehandling imidlertid ikke høy, og bivirkningene som esophageal perforation, stråleøsofagitt, esophageal obstruksjon, luftveisreaksjon, strålingslungebetennelse, hjerteskade og systemiske symptomer er sannsynligvis vil oppstå, noe som reduserer livsbehandlingen og etterlevelsen av pasienter.

I 2020 har immunterapi representert ved anti-PD-1 blitt etablert globalt innen førstelinjebehandling og adjuvant terapi for avansert esophageal cancer og esophagogastric junction cancer. Blant dem viste resultatene fra CheckMate 649-studien at førstelinjebehandling med nalizumab kombinert med kjemoterapi (oksaliplatin + fluorouracil-regime) kunne forbedre den totale overlevelsen (OS) for avanserte adenokarsinompasienter med PD-L1 betydelig positiv score (OS). CPS ≥ 5) [16]. Lignende funn av Attract-4 antydet også at førstelinjebehandling med kjemoterapi kunne forbedre progresjonsfri overlevelse (PFS) hos pasienter med avansert esophagogastric junction adenokarsinom, men fordelen med OS var ikke signifikant [17]. Keykeynote 590-studieresultater viste at førstelinjebehandling av pabolizumab kombinert med kjemoterapi (cisplatin + fluorouracil-regime) signifikant forlenget overlevelsen til avanserte esophageal plateepitelkarsinompasienter med CPS ≥ 10, selv om denne fordelen ikke ble vist i ikke-selektive populasjoner [18] ]. Resultatene av CheckMate 577-studien er et proof of concept-konseptnivå bekreftet at postoperativ adjuvant natrium umab kan forbedre den sykdomsfrie overlevelsen (DFS) signifikant for pasienter med lokalt avansert esophageal cancer og esophagogastric junction cancer med høy risiko for tilbakefall som vurdert. ved patologi etter neoadjuvant kjemoradioterapi kombinert med radikal kirurgi [19].

I følge resultatene av CheckMate 577, for pasienter med lokalt avansert spiserørskreft på eller over ypT1- eller ypN1-stadiet etter preoperativ induksjonskjemoradioterapi, kan adjuvant natrium umab-behandling forlenge DFS [HR (96,4 % KI) 0,69 (0,56 -- 0,86); P = 0,0003][19]. Selv om resultatene av denne studien har blitt adoptert og anbefalt av NCCN-retningslinjene som bevis umiddelbart etter publisering (NCCN 2020 v5.0), er andelen av esophageal plateepitelkarsinompasienter mindre enn 30 %, og pasientene med postoperative negative lymfeknuter har ikke nådd statistisk forskjell, så om det er i samsvar med pasientpopulasjonen i Kina trenger ytterligere verifisering. Gitt mangelen på effektiv adjuvant terapi etter kirurgi for lokalt avansert esophageal plateepitelkarsinom og de lovende foreløpige resultatene av PD-1-hemmere i avansert esophageal plateepitelkarsinom, virker adjuvant immunterapi etter kirurgi for esophageal plateepitel som feascellekarsinom.

Som et oralt kjemoterapimedikament er Teggio mer praktisk for pasienter å ta. I studien av esophageal cancer, Chen[20] et al. fant at CCRT kombinert med S-1 var tolerabelt hos eldre pasienter med esophageal cancer, og OS hadde betydelig fordel sammenlignet med strålebehandling alene. Oral administrering av S-1 forbedrer pasientens etterlevelse, og dette regimet forventes å bli det foretrukne regimet for eldre pasienter med esophageal cancer. Hirahara N[21] et al. studerte 20 pasienter med esophageal plateepitelkarsinom som fikk neoadjuvant kjemoterapi (NAC) og 22 pasienter som ikke fikk neoadjuvant kjemoterapi i løpet av 2011-2020, og tok S-1, en ukes hvilekur etter 2 ukers administrering, som toleranse av postoperativ adjuvant terapi. Ett år etter operasjonen ble 17 pasienter (77,2 %) i ikke-NAC-gruppen og 16 pasienter (80,0 %) i NAC-gruppen fortsatt behandlet med S-1 som planlagt, og det var ingen statistisk signifikant forskjell i S-1 fortsettelsesrate (p = 0,500), noe som indikerer at S-1 kan brukes som et trygt og bærekraftig adjuvant kjemoterapiregime for esophageal cancerpasienter med eller uten NAC. Fu et al. [22] inkluderte 400 pasienter behandlet med postoperativ kjemoterapi og 582 pasienter behandlet med kirurgi alene. I kjemoterapigruppen ble 69 pasienter behandlet med S-1, 68 med Tegafur-tabletter, og resten ble behandlet med intravenøs kjemoterapi. I hele studiekohorten var 3-års OS i S + CT-gruppen signifikant høyere enn i S-gruppen (66,3 % vs. 49,9 %, p < 0,001), ble disse dataene bekreftet i den matchede gruppen (3-års OS, 72,9 % vs. 62,0 %, p < 0,001). Multivariat Cox-regresjonsanalyse viste at adjuvant kjemoterapi var en uavhengig prognostisk faktor for ESCC, og pasienter som fikk oral kjemoterapi hadde lignende OS som de som fikk intravenøs kjemoterapi. Det ble også bekreftet at adjuvant kjemoterapi kan forbedre operativsystemet til pN+ ESCC-pasienter betydelig. Sammenlignet med intravenøs kjemoterapi har oral kjemoterapi (S-1) lignende effekt og færre bivirkninger, noe som kan være et bedre valg.

For pasienter med pN0, Wang et al. [23] retrospektivt analyserte pT3N0M0 thoraxsegment ESCC-pasienter som gjennomgikk esophagectomy fra januar 2008 til desember 2012, og brukte multivariat proporsjonal risiko Cox-modell for å bestemme faktorene assosiert med totalt residiv (TR), lokalt residiv (LR) og fjernmetastaser (DM) . Hos 692 pasienter ble TR, LR og DM funnet å være henholdsvis 35,8 % og 41,0 %, 28,7 % og 32,1 %, 16,8 % og 21,1 % ved 3 og 5 år, og LR ble funnet å være hovedårsaken til behandling svikt hos pT3N0M0 thorax ESCC-pasienter etter to disseksjonsfelt. Liu, Zhu et al. [24, 25] fant alle at DFS og OS hos pasienter med pN0 behandlet med postoperativ strålebehandling eller kjemoradioterapi var signifikant høyere enn de i gruppen behandlet med kjemoterapi alene, noe som gjenspeiler effektiviteten av adjuvant terapi for pN0-pasienter.

Oppsummert kan vi se at postoperativ bruk av oral oral kjemoterapi kan gi tilsvarende effekt og bedre sikkerhet til intravenøs kjemoterapi hos pasienter med pN+ esophageal plateepitelkarsinom. I mellomtiden bekreftet checkmate577 at postoperativ bruk av nabriliumab hos pasienter med neoadjuvant kjemoterapi kan gi lengre DFS hos pasienter med pN+. Adjuvant terapi av postoperativ strålebehandling for pN0-pasienter kan også forbedre DFS og OS til pasienter. For øsofagus plateepitelkarsinompasienter som ikke har fått preoperativ strålebehandling, må postoperativ behandling likevel diskuteres.

Derfor har dette prosjektet til hensikt å utforske effekten av postoperativ chemtiggio kombinert med tirellizumab hos ESCC-pasienter med esophageal plateepitelkarsinom som ikke har fått neoadjuvant strålebehandling før operasjon hos pasienter med radikal reseksjon og negative patologiske lymfeknuter etter operasjon.