PPIO-008S-1 в сочетании с тислелизумабом у пациентов с первичным остаточным плоскоклеточным раком пищевода (ESCC) после радикальной резекции с неоадъювантной иммунотерапией в сочетании с химиотерапией, ИССЛЕДОВАНИЕ ФАЗЫ II

Во всем мире рак пищевода является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований. По статистике заболеваемость и смертность от рака пищевода занимают 9-е и 6-е места соответственно [1]. Китай является страной с высокой заболеваемостью раком пищевода: по заболеваемости он занимает 6-е место среди всех злокачественных опухолей, а по смертности — 4-е место среди всех злокачественных опухолей [2]. Основным патологическим типом рака пищевода в Китае является плоскоклеточный рак, на долю которого приходится около 90%[3]. Хирургическое лечение всегда было основным методом лечения плоскоклеточного рака пищевода, но более 50% пациентов были местно-распространенными на момент постановки диагноза, и лечебный эффект простой хирургической резекции не был идеальным. В последние годы мультидисциплинарный интегрированный режим лечения, представленный предоперационной индукционной химиотерапией или комбинированной химиотерапией, постепенно стал основным направлением и в определенной степени улучшил долгосрочную выживаемость пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком пищевода. Периоперационное комплексное лечение постепенно стало стандартным методом лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака пищевода [4,5], а основные режимы его комплексного лечения включают: 1. Предоперационную индукционную химиотерапию на основе американского исследования INT-0113 (RTOG-8911) [4,5]. 6], британское исследование OEO2 [7] и японское исследование JCOG9907 [8]; 2. 2. Предоперационная индукционная химиолучевая терапия на основе европейского исследования CROSS [9,10] и китайского исследования NEOCRTEC5010 [11]; 3. Послеоперационная адъювантная химиотерапия на основе исследования JCOG9204 [12].

Несмотря на многочисленные варианты периоперационного комплексного лечения, риск локального и отдаленного рецидива и метастазирования после операции местно-распространенного плоскоклеточного рака пищевода по-прежнему выше, и только у пациентов, у которых после предоперационной индукционной терапии наблюдается патологический полный ответ (ППР). может выиграть от выживания [13]. Частота pCR, полученная при предоперационной индукционной химиолучевой терапии, о которой сообщалось в различных исследованиях, составила 49% (исследование CROSS) [9,10], 43,2% (исследование NEOCRTEC5010) [11] и 33,3% (исследование FFCD9901) [14] соответственно. Около 50% остальных пациентов (не прошедших ПЦР) по-прежнему имеют высокий риск рецидива и метастазирования после операции. Из-за отсутствия медицинских доказательств высокого уровня, основанных на фактических данных, остается спорным вопрос о том, нужна ли этим пациентам дополнительная адъювантная терапия. Например, клинические рекомендации, представленные европейскими и американскими странами, рекомендуют только регулярное наблюдение и не рекомендуют послеоперационную адъювантную терапию для пациентов с плоскоклеточным раком пищевода, которым удалось добиться радикальной резекции (R0) независимо от метастазирования в лимфатические узлы. Пациентам с аденокарциномой пищевода, у которых послеоперационные патологические результаты указывают на положительные лимфатические узлы, рекомендуется дополнительная химиотерапия даже тем, кто перенес радикальную резекцию [4,5]. Клинические рекомендации стран Восточной Азии, в лице Японии, рекомендуют послеоперационную адъювантную химиотерапию при местно-распространенном плоскоклеточном раке пищевода с положительными лимфатическими узлами, подтвержденными послеоперационной патологией [15]. Однако для пациентов с отрицательными показателями лимфатических узлов после операции рекомендации CSCO рекомендуют пациентам, которые в прошлом получали неоадъювантную химиолучевую терапию, препарат О рекомендуется как II степень; для пациентов, получивших неоадъювантную химиолучевую терапию, рекомендуется послеоперационная химиолучевая терапия III степени; для пациентов, которые в прошлом не получали неоадъювантную химиолучевую терапию, рекомендуется лучевая терапия и химиолучевая терапия III степени. В то же время послеоперационный адъювант препарата О в рекомендациях NCCN также требует предоперационной лучевой терапии и химиотерапии. Таким образом, мы видим, что лучевая терапия требуется в большинстве случаев для послеоперационной адъювантной терапии плоскоклеточного рака пищевода. Однако с точки зрения общих клинических требований и соблюдения пациентами режима соблюдения режима лечения в Китае соблюдение требований до и после лучевой терапии не является высоким, а побочные реакции, такие как перфорация пищевода, радиационный эзофагит, обструкция пищевода, реакции дыхательных путей, лучевая пневмония, повреждение сердца и системные симптомы, являются незначительными. Вероятность возникновения, что снижает продолжительность лечения и комплаентность пациентов.

В 2020 году иммунотерапия, представленная анти-PD-1, получила признание во всем мире в области лечения первой линии и адъювантной терапии распространенного рака пищевода и рака пищеводно-желудочного перехода. Среди них результаты исследования CheckMate 649 показали, что лечение первой линии нализумабом в сочетании с химиотерапией (схема оксалиплатин + фторурацил) может значительно улучшить общую выживаемость (ОВ) у пациентов с распространенной аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода с комплексным положительным показателем PD-L1 ( CPS ≥ 5) [16]. Аналогичные результаты Attract-4 также свидетельствуют о том, что химиотерапия первой линии может улучшить выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с распространенной аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода, но польза от ОВ не была значительной [17]. Результаты исследования Keykeynote 590 продемонстрировали, что лечение первой линии паболизумабом в сочетании с химиотерапией (схема цисплатин + фторурацил) значительно продлевало выживаемость пациентов с распространенной плоскоклеточной карциномой пищевода с CPS ≥ 10, хотя это преимущество не было показано в неселективных популяциях [18 ]. Результаты исследования CheckMate 577 являются подтверждением концепции концепции) подтвердили, что послеоперационный адъювантный умаб натрия может значительно улучшить безрецидивную выживаемость (БВВ) пациентов с местно-распространенным раком пищевода и раком пищеводно-желудочного перехода с высоким риском рецидива, как оценивало по патологии после неоадъювантной химиолучевой терапии в сочетании с радикальным хирургическим вмешательством [19].

Согласно результатам CheckMate 577, у пациентов с местно-распространенным раком пищевода на стадии ypT1 или ypN1 или выше после предоперационной индукционной химиолучевой терапии адъювантная терапия умабом натрия может значительно продлить DFS [HR (96,4% ДИ) 0,69 (0,56-0,86); Р = 0,0003][19]. Хотя результаты этого исследования были приняты и рекомендованы руководствами NCCN в качестве доказательства сразу после публикации (NCCN 2020 v5.0), доля пациентов с плоскоклеточным раком пищевода составляет менее 30%, а у пациентов с послеоперационными отрицательными лимфатическими узлами Статистическая разница не достигнута, поэтому ее соответствие популяции пациентов в Китае требует дальнейшей проверки. Учитывая отсутствие эффективной адъювантной терапии после операции по поводу местно-распространенной плоскоклеточной карциномы пищевода и многообещающие предварительные результаты применения ингибиторов PD-1 при распространенной плоскоклеточной карциноме пищевода, адъювантная иммунотерапия после операции по поводу плоскоклеточного рака пищевода кажется осуществимой.

В качестве перорального химиотерапевтического препарата Теджио удобнее принимать пациентам. При исследовании рака пищевода Chen[20] et al. обнаружили, что CCRT в сочетании с S-1 переносится пожилыми пациентами с раком пищевода, а ОВ значительно улучшается по сравнению с только лучевой терапией. Пероральное введение S-1 улучшает соблюдение пациентами режима лечения, и ожидается, что этот режим станет предпочтительным для пожилых пациентов с раком пищевода. Хирахара Н.[21] и др. изучили 20 пациентов с плоскоклеточным раком пищевода, которые получали неоадъювантную химиотерапию (NAC), и 22 пациента, которые не получали неоадъювантную химиотерапию в течение 2011-2020 годов и принимали S-1, недельный режим отдыха после 2-недельного приема, в качестве толерантности. послеоперационной адъювантной терапии. Через год после операции 17 пациентов (77,2%) в группе, не принимавшей NAC, и 16 пациентов (80,0%) в группе, принимавшей NAC, все еще получали S-1, как и планировалось, при этом не было статистически значимой разницы в S-1. показатель продолжения лечения (p = 0,500), что указывает на то, что S-1 можно использовать в качестве безопасного и устойчивого режима адъювантной химиотерапии для пациентов с раком пищевода с NAC или без него. Фу и др. [22] включили 400 пациентов, получавших послеоперационную химиотерапию, и 582 пациента, получавших только хирургическое лечение. В группе химиотерапии 69 пациентов получали лечение препаратом С-1, 68 — таблетками Тегафура, остальным — внутривенную химиотерапию. Во всей когорте исследования 3-летняя ОВ в группе S + CT была значительно выше, чем в группе S (66,3% против 49,9%, р < 0,001), эти данные подтвердились в сопоставимой группе (3-летняя ОС, 72,9% против 62,0%, р < 0,001). Многофакторный регрессионный анализ Кокса показал, что адъювантная химиотерапия является независимым прогностическим фактором для ESCC, а у пациентов, получающих пероральную химиотерапию, общая выживаемость аналогична таковой у пациентов, получающих внутривенную химиотерапию. Также было подтверждено, что адъювантная химиотерапия может значительно улучшить выживаемость пациентов с pN+ ESCC. По сравнению с внутривенной химиотерапией пероральная химиотерапия (S-1) имеет аналогичную эффективность и меньше побочных эффектов, что может быть лучшим выбором.

Для пациентов с pN0 Wang et al. [23] ретроспективно проанализировали пациентов с ESCC грудного сегмента pT3N0M0, перенесших эзофагэктомию с января 2008 г. по декабрь 2012 г., и использовали многомерную модель Кокса с пропорциональным риском для определения факторов, связанных с тотальным рецидивом (TR), местным рецидивом (LR) и отдаленным метастазированием (DM). . У 692 пациентов ТР, LR и СД через 3 и 5 лет составили 35,8% и 41,0%, 28,7% и 32,1%, 16,8% и 21,1% соответственно, а LR оказался основной причиной лечения. неудача у пациентов с торакальной ESCC pT3N0M0 после двух полей диссекции. Лю, Чжу и др. [24, 25] обнаружили, что DFS и ОВ у пациентов с pN0, получавших послеоперационную лучевую терапию или химиолучевую терапию, были значительно выше, чем у пациентов в группе, получавших только химиотерапию, что отражает эффективность адъювантной терапии для пациентов с pN0.

Таким образом, мы видим, что послеоперационное применение пероральной химиотерапии может обеспечить аналогичную эффективность и лучшую безопасность с внутривенной химиотерапией у пациентов с pN+ плоскоклеточным раком пищевода. Между тем, checkmate577 подтвердил, что послеоперационное применение набрилиумаба у пациентов с неоадъювантной химиотерапией может привести к более длительному достижению DFS у пациентов с pN+. Адъювантная терапия послеоперационной лучевой терапии у пациентов с pN0 также может улучшить DFS и ОВ пациентов. Однако для пациентов с плоскоклеточным раком пищевода, которые не получали предоперационную лучевую терапию, все еще необходимо обсудить послеоперационное лечение.

Таким образом, этот проект направлен на изучение эффективности послеоперационного хемтиджио в сочетании с тиреллизумабом у пациентов с ESCC с плоскоклеточным раком пищевода, которые не получали неоадъювантную лучевую терапию перед операцией, у пациентов с радикальной резекцией и отрицательными патологическими лимфатическими узлами после операции.