화학요법과 결합된 신보조 면역요법으로 근치 절제술을 받은 후 원발성 잔여 결절 음성 식도 편평 세포 암종(ESCC) 환자에서 티슬레리주맙과 결합된 PPIO-008S-1, 제2상 연구

전 세계적으로 식도암은 가장 흔한 악성 종양 중 하나입니다. 통계에 따르면 식도암의 발생률과 사망률은 각각 9위와 6위를 차지하고 있다[1]. 중국은 식도암 발병률이 높은 국가로 전체 악성종양 중 발생률은 6위, 사망률은 전체 악성종양 중 4위를 차지한다. 우리나라 식도암의 주요 병리학적 유형은 편평세포암종으로 약 90%를 차지한다[3]. 식도편평상피세포암종은 항상 수술적 치료가 주된 방법이었으나, 처음 진단 당시 환자의 50% 이상이 국소적으로 진행되어 단순 수술적 절제로는 치료 효과가 이상적이지 않았다. 최근에는 수술 전 유도화학요법이나 화학요법 병용수술로 대표되는 다학제 통합치료 방식이 점차 주류를 이루고 있으며, 국소 진행성 식도 편평세포암종 환자의 장기 생존율을 어느 정도 향상시키고 있다. 수술 전후 종합 치료는 점차 국소 진행성 식도 편평 세포 암종의 표준 치료 방식이 되었으며[4,5], 주요 종합 치료 방식은 다음과 같습니다. 1. 미국 INT-0113(RTOG-8911) 연구를 기반으로 한 수술 전 유도 화학 요법 6], 영국 OEO2 연구[7] 및 일본 JCOG9907 연구[8]; 2. 2. 유럽 CROSS 연구[9,10]와 중국 NEOCRTEC5010 연구[11]를 기반으로 한 수술 전 유도 화학방사선요법; 3. JCOG9204 연구에 기초한 수술 후 보조 화학 요법 [12].

다양한 수술 전후 종합 치료 방법에도 불구하고 국소 진행성 식도 편평 세포암종의 경우 수술 후 국소 및 원격 재발 및 전이 위험이 여전히 높으며, 수술 전 유도 요법 후 병리학적 완전 반응(pCR)을 얻은 환자에서만 가능합니다. 생존의 이점을 누릴 수 있습니다 [13]. 여러 연구에서 보고된 수술 전 유도화학방사선요법에 의한 pCR 비율은 각각 49%(CROSS 연구)[9,10], 43.2%(NEOCRTEC5010 연구)[11], 33.3%(FFCD9901 연구)[14]이었다. 나머지 환자(비PCR)의 약 50%는 수술 후 여전히 재발 및 전이 위험이 높습니다. 높은 수준의 증거 기반 의학적 증거가 부족하기 때문에 이러한 환자에게 보완적인 보조 요법이 필요한지 여부는 논란의 여지가 있습니다. 예를 들어 유럽과 미국 등 국가에서 대표하는 임상지침에서는 림프절 전이와 관계없이 근치절제(R0)를 달성한 식도 편평상피암 환자에 대해 정기적인 추적관찰만 권장하고 수술 후 보조요법은 권장하지 않는다. 수술 후 병리학적 결과에서 양성 림프절 소견을 보인 식도선암 환자의 경우 근치 절제술을 시행하는 환자라도 보조 항암화학요법을 권장한다[4,5]. 일본을 비롯한 동아시아 국가들의 임상지침에서는 수술 후 병리 소견에서 양성 림프절이 확인된 국소 진행성 식도 편평세포암종에 대해 수술 후 보조 화학요법을 권장하고 있다[15]. 그러나 수술 후 림프절이 음성인 환자의 경우 CSCO 지침에서는 과거에 신보강 화학방사선요법을 받은 환자의 경우 약물 O를 2등급으로 권장합니다. 신보강 화학방사선요법을 받은 환자의 경우 수술 후 화학방사선요법이 3등급으로 권장됩니다. 과거에 신보강 화학방사선요법을 받은 적이 없는 환자의 경우 방사선요법과 화학방사선요법을 grade III으로 권고한다. 동시에 NCCN 가이드라인의 수술 후 O 약물 보조제는 수술 전 방사선치료와 화학요법도 필요하다. 따라서 식도 편평세포암종의 수술 후 보조요법에는 대부분의 경우 방사선치료가 필요함을 알 수 있다. 그러나 중국의 일반적인 임상 및 환자 순응도를 고려하면 방사선 치료 전후 순응도가 높지 않으며 식도 천공, 방사선 식도염, 식도 폐쇄, 기도 반응, 방사선 폐렴, 심장 손상 및 전신 증상 등의 이상반응이 나타나고 있다. 발생할 가능성이 높아 환자의 생활치료 및 순응도가 저하됩니다.

2020년에는 항PD-1으로 대표되는 면역치료제가 진행성 식도암 및 식도위접합부암의 1차 치료 및 보조치료 분야에서 전 세계적으로 자리매김하게 됐다. 이 중 CheckMate 649 연구 결과에 따르면 날리주맙 1차 치료와 화학요법(옥살리플라틴 + 플루오로우라실 요법)을 병용하면 PD-L1 종합 양성 점수를 보이는 진행성 식도위접합부 선암종 환자의 전체 생존율(OS)을 유의하게 향상시킬 수 있는 것으로 나타났다. CPS ≥ 5) [16]. Attract-4의 유사한 연구 결과에서는 화학요법을 통한 1차 치료가 진행성 식도위접합부 선암종 환자의 무진행 생존율(PFS)을 향상시킬 수 있지만 OS의 이점은 유의하지 않은 것으로 나타났습니다[17]. Keykeynote 590 연구 결과는 화학요법(시스플라틴 + 플루오로우라실 요법)과 결합된 파볼리주맙의 1차 치료가 CPS ≥ 10인 진행성 식도 편평 세포 암종 환자의 생존을 유의하게 연장시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 장점은 비선택적 모집단에서는 나타나지 않았습니다[18 ]. CheckMate 577 연구 결과는 개념증명 수준으로 평가한 바와 같이 수술 후 보조제인 우맙나트륨이 재발 위험이 높은 국소진행성 식도암 및 식도위접합부암 환자의 무병생존율(DFS)을 유의하게 향상시킬 수 있음을 확인한 것이다. 근치적 수술과 결합된 신보강 화학방사선요법 후 병리학적으로.

CheckMate 577 결과에 따르면, 수술 전 유도 화학방사선요법 후 ypT1 또는 ypN1 단계 이상의 국소 진행성 식도암 환자의 경우 보조 나트륨 umab 요법이 DFS[HR(96.4% CI) 0.69(0.56~0.86); P = 0.0003][19]. 본 연구 결과는 출판 직후 NCCN 가이드라인(NCCN 2020 v5.0)에서 증거로 채택 및 권장되었지만, 식도 편평세포암종 환자의 비율은 30% 미만이며, 수술 후 음성 림프절이 있는 환자의 경우 통계적 차이에 도달하지 못했기 때문에 중국의 환자 인구와 일치하는지 여부는 추가 검증이 필요합니다. 국소 진행성 식도 편평 세포 암종에 대한 수술 후 효과적인 보조 요법이 부족하고 진행성 식도 편평 세포 암종에서 PD-1 억제제의 유망한 예비 결과를 고려할 때, 식도 편평 세포 암종에 대한 수술 후 보조 면역 요법이 실현 가능할 것으로 보입니다.

경구용 항암화학요법제인 테지오는 환자의 복용이 더욱 편리하다. 식도암 연구에서 Chen[20] et al. S-1과 결합된 CCRT는 노인 식도암 환자에서 내약성이 있으며 OS는 방사선 요법 단독에 비해 유의미한 이점을 가지고 있음을 발견했습니다. S-1의 경구투여는 환자의 순응도를 향상시키며, 이 요법은 노인 식도암 환자에게 선호되는 요법이 될 것으로 기대된다. Hirahara N[21] 외. 2011년부터 2020년까지 신보조화학요법(NAC)을 받은 식도 편평세포암 환자 20명과 신보조화학요법을 받지 않은 환자 22명을 대상으로 2주 투여 후 1주간 휴식요법인 S-1을 내약성으로 복용했다. 수술 후 보조요법의 내용입니다. 수술 1년 후, non-NAC군 17명(77.2%), NAC군 16명(80.0%)은 여전히 ​​계획대로 S-1 치료를 받았고, S-1에서는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 지속률(p = 0.500)은 S-1이 NAC 유무에 관계없이 식도암 환자를 위한 안전하고 지속 가능한 보조 화학 요법으로 사용될 수 있음을 나타냅니다. Fuet al. [22]에는 수술 후 화학요법으로 치료받은 환자 400명과 수술만 받은 환자 582명이 포함되었습니다. 화학요법군에서는 에스원을 투여한 환자가 69명, 테가푸르정을 투여한 환자가 68명, 나머지는 정맥내 화학요법을 투여받았다. 전체 연구 코호트에서 S + CT 그룹의 3년 OS는 S 그룹보다 유의하게 높았습니다(66.3% 대 49.9%, p<0.001), 이러한 데이터는 일치군에서 확인되었습니다(3년 OS, 72.9% vs. 62.0%, p<0.001). 다변량 Cox 회귀 분석에 따르면 보조 화학 요법은 ESCC의 독립적인 예후 인자였으며 경구 화학 요법을 받은 환자는 정맥 화학 요법을 받은 환자와 유사한 전체 생존(OS)을 보였습니다. 또한 보조화학요법이 pN+ ESCC 환자의 전체생존(OS)을 유의하게 개선할 수 있다는 사실도 확인됐다. 경구용 항암화학요법(S-1)은 정맥주사화학요법과 비교하여 효능은 비슷하고 부작용도 적어 더 나은 선택이 될 수 있습니다.

pN0 환자의 경우 Wang et al. [23] 2008년 1월부터 2012년 12월까지 식도 절제술을 받은 pT3N0M0 흉부 ESCC 환자를 후향적으로 분석하고 다변량 비례 위험 Cox 모델을 사용하여 전체 재발(TR), 국소 재발(LR) 및 원격 전이(DM)와 관련된 요인을 확인했습니다. . 692명의 환자에서 3년과 5년에 TR, LR, DM이 각각 35.8%, 41.0%, 28.7%, 32.1%, 16.8%, 21.1%로 나타났으며, LR이 치료의 주요 원인인 것으로 나타났다. 두 분야의 해부 후 pT3N0M0 흉부 ESCC 환자의 실패. Liu, Zhu et al. [24, 25] 모두 수술 후 방사선 요법이나 화학 방사선 요법으로 치료한 pN0 환자의 DFS와 OS가 화학 요법 단독 치료 그룹의 환자보다 유의하게 높았다는 사실을 발견했는데, 이는 pN0 환자에 대한 보조 요법의 효과를 반영합니다.

요약하면, pN+ 식도 편평 세포 암종 환자에서 수술 후 경구 경구 화학 요법을 사용하면 정맥 화학 요법과 유사한 효능과 더 나은 안전성을 가져올 수 있음을 알 수 있습니다. 한편, checkmate577은 신보강 화학요법 환자에서 수술 후 nabriliumab을 사용하면 pN+ 환자의 DFS가 길어질 수 있음을 확인했습니다. pN0 환자에 대한 수술 후 방사선 요법의 보조 요법은 환자의 DFS 및 OS를 개선할 수도 있습니다. 그러나 수술 전 방사선 치료를 받지 않은 식도편평세포암종 환자의 경우 수술 후 치료에 대한 논의가 여전히 필요하다.

따라서 본 프로젝트에서는 수술 후 근치 절제술과 음성 병리학적 림프절이 있는 환자에서 수술 전 신보조 방사선요법을 받지 않은 식도 편평상피암종 ESCC 환자에서 티렐리주맙과 수술 후 켐티지오 병용의 효능을 탐색하고자 합니다.