PPIO-008S-1 kombineret med Tislelizumab hos patienter med primært resterende node-negativt esophageal pladecellecarcinom (ESCC) efter radikal resektion med neoadjuverende immunterapi kombineret med kemoterapi, FASE II STUDY

På verdensplan er kræft i spiserøret en af ​​de mest almindelige maligne sygdomme. Ifølge statistikker rangerer forekomsten og dødeligheden af ​​kræft i spiserøret henholdsvis 9. og 6. [1]. Kina er et land med en høj forekomst af kræft i spiserøret, med forekomsten på 6. pladsen blandt alle maligne tumorer og dødeligheden på 4. pladsen blandt alle ondartede tumorer [2]. Den vigtigste patologiske type kræft i spiserøret i Kina er pladecellekarcinom, der tegner sig for omkring 90%[3]. Kirurgisk behandling har altid været det primære middel til esophageal planocellulært karcinom, men mere end 50 % af patienterne var lokalt fremskredne, da de første gang blev diagnosticeret, og den helbredende effekt af simpel kirurgisk resektion var ikke ideel. I de senere år er den multidisciplinære integrerede behandlingsform repræsenteret ved præoperativ induktionskemoraterapi eller kemoterapi kombineret kirurgi gradvist blevet mainstream og har i et vist omfang forbedret den langsigtede overlevelse for patienter med lokalt fremskreden esophageal pladecellecarcinom. Perioperativ omfattende behandling er efterhånden blevet standardbehandlingsmetoden for lokalt avanceret esophageal pladecellecarcinom [4,5], og dens vigtigste omfattende behandlingsformer omfatter: 1. Præoperativ induktionskemoterapi baseret på den amerikanske INT-0113 (RTOG-8911) undersøgelse [ 6], den britiske OEO2-undersøgelse [7] og den japanske JCOG9907-undersøgelse [8]; 2. 2. Præoperativ induktionskemoradioterapi baseret på det europæiske CROSS-studie [9,10] og det kinesiske NEOCRTEC5010-studie [11]; 3. Postoperativ adjuverende kemoterapi baseret på JCOG9204 undersøgelse [12].

På trods af de talrige perioperative omfattende behandlingsformer er der stadig en højere risiko for lokalt og fjernt tilbagefald og metastasering efter operationen af ​​lokalt fremskreden esophageal pladecellecarcinom, og kun patienter, der opnår patologisk komplet respons (pCR) efter den præoperative induktionsterapi kan have gavn af overlevelse [13]. PCR-raterne opnået ved præoperativ induktionskemoradioterapi rapporteret af forskellige undersøgelser var henholdsvis 49 % (CROSS-undersøgelse) [9,10], 43,2 % (NEOCRTEC5010-undersøgelse) [11] og 33,3 % (FFCD9901-undersøgelse) [14]. Omkring 50 % af de resterende patienter (ikke-PCR) har stadig høj risiko for recidiv og metastaser efter operationen. På grund af manglen på evidensbaseret medicinsk evidens på højt niveau, er det kontroversielt, om disse patienter har behov for komplementær adjuverende terapi. For eksempel anbefaler kliniske retningslinjer repræsenteret af europæiske og amerikanske lande kun regelmæssig opfølgning og anbefaler ikke postoperativ adjuverende terapi til esophageal pladecellecarcinompatienter, som opnår radikal resektion (R0) uanset lymfeknudemetastase. Til patienter med esophageal adenocarcinom, hvis postoperative patologiske resultater indikerer positive lymfeknuder, anbefales supplerende kemoterapi selv for dem, der gennemgår radikal resektion [4,5]. De kliniske retningslinjer for østasiatiske lande, repræsenteret af Japan, anbefaler postoperativ adjuverende kemoterapi til lokalt avanceret esophageal pladecellecarcinom med positive lymfeknuder bekræftet af postoperativ patologi [15]. For patienter med negative lymfeknuder efter operationen anbefaler CSCO-retningslinjerne dog, at for patienter, der tidligere har modtaget neoadjuverende kemoradioterapi, anbefales lægemiddel O som grad II; til patienter, der har modtaget neoadjuverende kemoradioterapi, anbefales postoperativ kemoradioterapi som grad III; til patienter, der ikke tidligere har modtaget neoadjuverende kemoradioterapi, anbefales strålebehandling og kemostrålebehandling som grad III. Samtidig kræver det postoperative adjuvans af O-lægemidlet i NCCN-retningslinjerne også præoperativ strålebehandling og kemoterapi. Derfor kan vi se, at strålebehandling er påkrævet i de fleste tilfælde til postoperativ adjuverende terapi af esophageal pladecellecarcinom. Men af ​​hensyn til de generelle kliniske og patienters compliance-overvejelser i Kina, er compliancen før og efter strålebehandling ikke høj, og bivirkningerne såsom esophageal perforation, stråling esophagitis, esophageal obstruktion, luftvejsreaktion, strålings lungebetændelse, hjerteskade og systemiske symptomer er sandsynligvis forekomme, hvilket reducerer patienternes livsbehandling og compliance.

I 2020 er immunterapi repræsenteret ved anti-PD-1 blevet etableret globalt inden for førstelinjebehandling og adjuverende terapi til avanceret esophageal cancer og esophagogastric junction cancer. Blandt dem viste resultaterne af CheckMate 649-undersøgelsen, at førstelinjebehandling med nalizumab kombineret med kemoterapi (oxaliplatin + fluorouracil-kur) signifikant kunne forbedre den samlede overlevelse (OS) for fremskredne esophagogastric junction adenokarcinompatienter med PD-L1 omfattende positiv score ( CPS ≥ 5) [16]. Lignende resultater af Attract-4 antydede også, at førstelinjebehandling med kemoterapi kunne forbedre progressionsfri overlevelse (PFS) hos patienter med fremskreden esophagogastric junction adenocarcinom, men fordelen ved OS var ikke signifikant [17]. Keykeynote 590 undersøgelsesresultater viste, at førstelinjebehandling af pabolizumab kombineret med kemoterapi (cisplatin + fluorouracil-regimen) signifikant forlængede overlevelsen af ​​fremskreden esophageal pladecellekarcinompatienter med CPS ≥ 10, selvom denne fordel ikke blev vist i ikke-selektive populationer [18] ]. Resultaterne af CheckMate 577-undersøgelsen er et proof of concept-koncept) niveau bekræftet, at postoperativ adjuverende natrium umab signifikant kan forbedre den sygdomsfri overlevelse (DFS) hos patienter med lokalt fremskreden esophageal cancer og esophagogastric junction cancer med høj risiko for recidiv som vurderet ved patologi efter neoadjuverende kemoradioterapi kombineret med radikal kirurgi [19].

Ifølge resultaterne af CheckMate 577 for patienter med lokalt fremskreden esophageal cancer på eller over ypT1- eller ypN1-stadiet efter præoperativ induktionskemoradioterapi, kunne adjuverende natrium umab-terapi forlænge DFS [HR (96,4% CI) 0,69 (0,56 - 0,86); P = 0,0003][19]. Selvom resultaterne af denne undersøgelse er blevet vedtaget og anbefalet af NCCN-retningslinjerne som bevis umiddelbart efter offentliggørelse (NCCN 2020 v5.0), er andelen af ​​esophageal planocellulært carcinompatienter mindre end 30 %, og patienterne med postoperative negative lymfeknuder har ikke nået statistisk forskel, så om det er i overensstemmelse med patientpopulationen i Kina skal yderligere verifikation. I betragtning af manglen på effektiv adjuverende terapi efter kirurgi for lokalt fremskreden esophageal pladecellecarcinom og de lovende foreløbige resultater af PD-1-hæmmere i avanceret esophageal pladecellecarcinom, er adjuverende immunterapi efter operation for esophageal pladecellecarcinom tilsyneladende feascellecarcinom.

Som et oralt kemoterapilægemiddel er Teggio mere bekvemt for patienter at tage. I undersøgelsen af ​​esophageal cancer, Chen[20] et al. fandt, at CCRT kombineret med S-1 var tolerabelt hos ældre patienter med esophageal cancer, og OS gavnede signifikant sammenlignet med strålebehandling alene. Oral administration af S-1 forbedrer patientens compliance, og dette regime forventes at blive det foretrukne regime for ældre patienter med kræft i spiserøret. Hirahara N[21] et al. undersøgte 20 patienter med esophageal pladecellekarcinom, som modtog neoadjuverende kemoterapi (NAC) og 22 patienter, der ikke modtog neoadjuverende kemoterapi i løbet af 2011-2020, og tog S-1, en uges hvilekur efter 2 ugers administration, som tolerance af postoperativ adjuverende terapi. Et år efter operationen blev 17 patienter (77,2 %) i ikke-NAC-gruppen og 16 patienter (80,0 %) i NAC-gruppen stadig behandlet med S-1 som planlagt, og der var ingen statistisk signifikant forskel i S-1 fortsættelsesrate (p = 0,500), hvilket indikerer, at S-1 kan bruges som et sikkert og bæredygtigt adjuverende kemoterapiregime til esophageal cancerpatienter med eller uden NAC. Fu et al. [22] inkluderede 400 patienter behandlet med postoperativ kemoterapi og 582 patienter behandlet med kirurgi alene. I kemoterapigruppen blev 69 patienter behandlet med S-1, 68 med Tegafur-tabletter, og resten blev behandlet med intravenøs kemoterapi. I hele undersøgelseskohorten var 3-årig OS i S + CT-gruppen signifikant højere end i S-gruppen (66,3 % vs. 49,9 %, p < 0,001), blev disse data bekræftet i den matchede gruppe (3-årig OS, 72,9 % vs. 62,0 %, p < 0,001). Multivariat Cox-regressionsanalyse viste, at adjuverende kemoterapi var en uafhængig prognostisk faktor for ESCC, og patienter, der fik oral kemoterapi, havde lignende OS som dem, der fik intravenøs kemoterapi. Det blev også bekræftet, at adjuverende kemoterapi signifikant kan forbedre OS for pN+ ESCC-patienter. Sammenlignet med intravenøs kemoterapi har oral kemoterapi (S-1) lignende effekt og færre bivirkninger, hvilket kan være et bedre valg.

For patienter med pN0, Wang et al. [23] retrospektivt analyserede pT3N0M0 thoraxsegment ESCC-patienter, der gennemgik esophagectomy fra januar 2008 til december 2012, og brugte multivariat proportional risiko Cox-model til at bestemme faktorerne forbundet med totalt recidiv (TR), lokalt recidiv (LR) og fjernmetastaser (DM) . Hos 692 patienter blev TR, LR og DM fundet at være henholdsvis 35,8 % og 41,0 %, 28,7 % og 32,1 %, 16,8 % og 21,1 % efter 3 og 5 år, og LR blev fundet at være hovedårsagen til behandlingen svigt hos pT3N0M0 thorax ESCC-patienter efter to dissektionsfelter. Liu, Zhu et al. [24, 25] fandt alle, at DFS og OS hos patienter med pN0 behandlet med postoperativ strålebehandling eller kemoradioterapi var signifikant højere end dem i gruppen behandlet med kemoterapi alene, hvilket afspejler effektiviteten af ​​adjuverende terapi for pN0-patienter.

Sammenfattende kan vi se, at postoperativ brug af oral oral kemoterapi kan bringe lignende effekt og bedre sikkerhed til intravenøs kemoterapi hos patienter med pN+ esophageal pladecellecarcinom. I mellemtiden bekræftede checkmate577, at postoperativ brug af nabriliumab hos patienter med neoadjuverende kemoraterapi kan give længere DFS hos patienter med pN+. Adjuverende terapi af postoperativ strålebehandling til pN0-patienter kan også forbedre patienternes DFS og OS. For patienter med spiserørspladecellekarcinom, som ikke har modtaget præoperativ strålebehandling, skal den postoperative behandling dog diskuteres.

Derfor har dette projekt til hensigt at udforske effekten af ​​postoperativ chemtiggio kombineret med tirellizumab hos ESCC-patienter med esophageal pladecellekarcinom, som ikke har modtaget neoadjuverende strålebehandling før operation hos patienter med radikal resektion og negative patologiske lymfeknuder efter operation.