PPIO-008S-1 kombinerat med Tislelizumab hos patienter med primärt kvarvarande nodnegativt esofagealt skivepitelcancer (ESCC) efter radikal resektion med neoadjuvant immunterapi kombinerat med kemoterapi, FAS II-STUDIE

Över hela världen är matstrupscancer en av de vanligaste maligniteterna. Enligt statistiken rankas förekomsten och dödligheten av matstrupscancer på 9:e respektive 6:e plats [1]. Kina är ett land med en hög incidens av matstrupscancer, med incidensen på 6:e plats bland alla maligna tumörer och dödligheten på 4:e plats bland alla maligna tumörer [2]. Den huvudsakliga patologiska typen av matstrupscancer i Kina är skivepitelcancer, som står för cirka 90%[3]. Kirurgisk behandling har alltid varit det huvudsakliga medlet för esofagus skivepitelcancer, men mer än 50 % av patienterna var lokalt avancerade när de först diagnostiserades, och den botande effekten av enkel kirurgisk resektion var inte idealisk. Under de senaste åren har det multidisciplinära integrerade behandlingssättet som representeras av preoperativ induktionskemoraterapi eller kombinerad kemoterapi med kemoterapi gradvis blivit mainstream, och har förbättrat den långsiktiga överlevnaden för patienter med lokalt avancerat esofagus skivepitelcancer i viss utsträckning. Perioperativ omfattande behandling har gradvis blivit standardbehandlingssättet för lokalt avancerade esofagus skivepitelcancer [4,5], och dess huvudsakliga omfattande behandlingssätt inkluderar: 1. Preoperativ induktionskemoterapi baserad på den amerikanska INT-0113 (RTOG-8911) studien [ 6], den brittiska OEO2-studien [7] och den japanska JCOG9907-studien [8]; 2. 2. Preoperativ induktionskemoradioterapi baserad på den europeiska CROSS-studien [9,10] och den kinesiska NEOCRTEC5010-studien [11]; 3. Postoperativ adjuvant kemoterapi baserad på JCOG9204-studie [12].

Trots de många perioperativa omfattande behandlingssätten, finns det fortfarande en högre risk för lokalt och avlägsna återfall och metastaser efter operation av lokalt avancerad esofagus skivepitelcancer, och endast patienter som får patologiskt fullständigt svar (pCR) efter den preoperativa induktionsterapin kan dra nytta av överlevnad [13]. De pCR-frekvenser som erhölls genom preoperativ induktionskemoradioterapi rapporterade av olika studier var 49% (CROSS-studie) [9,10], 43,2% (NEOCRTEC5010-studie) [11] respektive 33,3% (FFCD9901-studie) [14]. Cirka 50 % av de återstående patienterna (icke-PCR) har fortfarande hög risk för återfall och metastasering efter operation. På grund av bristen på evidensbaserad medicinsk evidens på hög nivå är det kontroversiellt om dessa patienter behöver kompletterande adjuvant terapi. Till exempel, kliniska riktlinjer representerade av europeiska och amerikanska länder rekommenderar endast regelbunden uppföljning och rekommenderar inte postoperativ adjuvant terapi för patienter med esofagus skivepitelcancer som uppnår radikal resektion (R0) oavsett lymfkörtelmetastas. För patienter med esofagusadenokarcinom vars postoperativa patologiska resultat indikerar positiva lymfkörtlar rekommenderas kompletterande kemoterapi även för de som genomgår radikal resektion [4,5]. De kliniska riktlinjerna för östasiatiska länder, representerade av Japan, rekommenderar postoperativ adjuvant kemoterapi för lokalt avancerad esofagus skivepitelcancer med positiva lymfkörtlar bekräftade av postoperativ patologi [15]. Men för patienter med negativa lymfkörtlar efter operation rekommenderar CSCO:s riktlinjer att för patienter som tidigare fått neoadjuvant kemoradioterapi rekommenderas läkemedel O som grad II; för patienter som har fått neoadjuvant kemoradioterapi rekommenderas postoperativ kemoradioterapi som grad III; för patienter som inte har fått neoadjuvant kemoradioterapi tidigare rekommenderas strålbehandling och kemoradioterapi som grad III. Samtidigt kräver den postoperativa adjuvansen av O-läkemedlet i NCCN:s riktlinjer också preoperativ strålbehandling och kemoterapi. Därför kan vi se att strålbehandling krävs i de flesta fall för postoperativ adjuvant terapi av esofagus skivepitelcancer. Men för allmänna kliniska överväganden och patientefterlevnadsöverväganden i Kina är följsamheten före och efter strålbehandling inte hög, och biverkningarna som esofagusperforation, strålningsesofagit, esofagusobstruktion, luftvägsreaktion, strålningspneumoni, hjärtskada och systemiska symtom är sannolikt inträffar, vilket minskar patienternas livsbehandling och följsamhet.

År 2020 har immunterapi representerad av anti-PD-1 etablerats globalt inom området första linjens behandling och adjuvant terapi för avancerad esofaguscancer och esofagogastric junction cancer. Bland dem visade resultaten från CheckMate 649-studien att förstahandsbehandling med nalizumab i kombination med kemoterapi (oxaliplatin + fluorouracil-regim) avsevärt kan förbättra den totala överlevnaden (OS) hos patienter med avancerad esofagogastrisk junction adenokarcinom med PD-L1 omfattande positiv poäng ( CPS ≥ 5) [16]. Liknande fynd av Attract-4 antydde också att förstahandsbehandling med kemoterapi kunde förbättra progressionsfri överlevnad (PFS) hos patienter med avancerad esophagogastric junction adenocarcinoma, men fördelen med OS var inte signifikant [17]. Keykeynote 590 studieresultat visade att förstahandsbehandling av pabolizumab kombinerat med kemoterapi (cisplatin + fluorouracil-regim) signifikant förlängde överlevnaden för patienter med avancerad esofagus skivepitelcancer med CPS ≥ 10, även om denna fördel inte visades i icke-selektiva populationer ]. Resultaten från CheckMate 577-studien är ett proof of concept-koncept) bekräftade att postoperativt adjuvant natrium umab avsevärt kan förbättra den sjukdomsfria överlevnaden (DFS) för patienter med lokalt avancerad matstrupscancer och matstrupscancer med hög risk för återfall enligt bedömningen genom patologi efter neoadjuvant kemoradioterapi kombinerat med radikal kirurgi [19].

Enligt resultaten av CheckMate 577, för patienter med lokalt avancerad matstrupscancer på eller över ypT1- eller ypN1-stadiet efter preoperativ induktionskemoradioterapi, kunde adjuvant natrium umab-terapi signifikant förlänga DFS [HR (96,4% CI) 0,69 (0,56 - 0,86); P = 0,0003][19]. Även om resultaten av denna studie har antagits och rekommenderats av NCCN:s riktlinjer som bevis omedelbart efter publicering (NCCN 2020 v5.0), är andelen patienter med esofagus skivepitelcancer mindre än 30 %, och patienterna med postoperativa negativa lymfkörtlar har inte nått statistisk skillnad, så om det är förenligt med patientpopulationen i Kina behöver ytterligare verifiering. Med tanke på avsaknaden av effektiv adjuvant terapi efter kirurgi för lokalt avancerad esofagus skivepitelcancer och de lovande preliminära resultaten av PD-1-hämmare i avancerad esofagus skivepitelcancer, verkar adjuvant immunterapi efter kirurgi för esofagus skivepitelcancer feasibel.

Som ett oralt kemoterapiläkemedel är Teggio mer bekvämt för patienter att ta. I studien av esofaguscancer, Chen[20] et al. fann att CCRT kombinerat med S-1 var tolerabelt hos äldre patienter med matstrupscancer, och OS gynnades avsevärt jämfört med enbart strålbehandling. Oral administrering av S-1 förbättrar patientens följsamhet, och denna kur förväntas bli den föredragna kuren för äldre patienter med esofaguscancer. Hirahara N[21] et al. studerade 20 patienter med esofagus skivepitelcancer som fick neoadjuvant kemoterapi (NAC) och 22 patienter som inte fick neoadjuvant kemoterapi under 2011-2020 och tog S-1, en veckas vilobehandling efter 2 veckors administrering, som tolerans av postoperativ adjuvant terapi. Ett år efter operationen behandlades 17 patienter (77,2 %) i icke-NAC-gruppen och 16 patienter (80,0 %) i NAC-gruppen fortfarande med S-1 som planerat, och det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i S-1 fortsättningshastighet (p = 0,500), vilket indikerar att S-1 kan användas som en säker och hållbar adjuvant kemoterapiregim för esofaguscancerpatienter med eller utan NAC. Fu et al. [22] inkluderade 400 patienter som behandlades med postoperativ kemoterapi och 582 patienter behandlade enbart med kirurgi. I kemoterapigruppen behandlades 69 patienter med S-1, 68 med Tegafur-tabletter och resten behandlades med intravenös kemoterapi. I hela studiekohorten var 3-års OS i S + CT-gruppen signifikant högre än i S-gruppen (66,3 % mot 49,9 %, p < 0,001), bekräftades dessa data i den matchade gruppen (3-års OS, 72,9 % vs. 62,0 %, p < 0,001). Multivariat Cox-regressionsanalys visade att adjuvant kemoterapi var en oberoende prognostisk faktor för ESCC, och patienter som fick oral kemoterapi hade liknande OS som de som fick intravenös kemoterapi. Det bekräftades också att adjuvant kemoterapi avsevärt kan förbättra OS för pN+ ESCC-patienter. Jämfört med intravenös kemoterapi har oral kemoterapi (S-1) liknande effekt och färre biverkningar, vilket kan vara ett bättre val.

För patienter med pNO, Wang et al. [23] retrospektivt analyserade pT3N0M0-thoraxsegment ESCC-patienter som genomgick esofagektomi från januari 2008 till december 2012, och använde multivariat proportionell risk Cox-modell för att bestämma faktorerna associerade med totalt återfall (TR), lokalt återfall (LR) och fjärrmetastaser (DM) . Hos 692 patienter befanns TR, LR och DM vara 35,8 % och 41,0 %, 28,7 % och 32,1 %, 16,8 % respektive 21,1 % vid 3 och 5 år, och LR befanns vara den främsta orsaken till behandlingen misslyckande hos pT3N0M0 thorax ESCC-patienter efter två dissektionsfält. Liu, Zhu et al. [24, 25] fann alla att DFS och OS hos patienter med pN0 behandlade med postoperativ strålbehandling eller kemoradioterapi var signifikant högre än de i gruppen som behandlades med enbart kemoterapi, vilket återspeglar effektiviteten av adjuvant terapi för pN0-patienter.

Sammanfattningsvis kan vi se att postoperativ användning av oral oral kemoterapi kan ge liknande effekt och bättre säkerhet för intravenös kemoterapi hos patienter med pN+ esofagus skivepitelcancer. Samtidigt bekräftade checkmate577 att postoperativ användning av nabriliumab hos patienter med neoadjuvant kemoraterapi kan ge längre DFS hos patienter med pN+. Adjuvant terapi av postoperativ strålbehandling för pN0-patienter kan också förbättra patienters DFS och OS. Men för patienter med esofagus skivepitelcancer som inte fått preoperativ strålbehandling behöver den postoperativa behandlingen fortfarande diskuteras.

Därför avser detta projekt att undersöka effekten av postoperativ chemtiggio i kombination med tirellizumab hos ESCC-patienter med esofagus skivepitelcancer som inte har fått neoadjuvant strålbehandling före operation hos patienter med radikal resektion och negativa patologiska lymfkörtlar efter operation.