PPIO-008S-1 combinado con tislelizumab en pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago con ganglios residuales primarios negativos (ESCC) después de resección radical con inmunoterapia neoadyuvante combinada con quimioterapia, ESTUDIO DE FASE II

A nivel mundial, el cáncer de esófago es una de las neoplasias malignas más comunes. Según las estadísticas, la incidencia y mortalidad del cáncer de esófago ocupan el noveno y sexto lugar respectivamente [1]. China es un país con una alta incidencia de cáncer de esófago, ocupando el sexto lugar entre todos los tumores malignos y la mortalidad en el cuarto lugar entre todos los tumores malignos [2]. El principal tipo patológico de cáncer de esófago en China es el carcinoma de células escamosas, que representa alrededor del 90%[3]. El tratamiento quirúrgico siempre ha sido el principal medio del carcinoma de células escamosas de esófago, pero más del 50% de los pacientes estaban localmente avanzados cuando fueron diagnosticados por primera vez y el efecto curativo de la resección quirúrgica simple no fue ideal. En los últimos años, el modo de tratamiento integrado multidisciplinario representado por la quimioterapia de inducción preoperatoria o la cirugía combinada con quimioterapia se ha convertido gradualmente en la corriente principal y ha mejorado hasta cierto punto la supervivencia a largo plazo de los pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago localmente avanzado. El tratamiento integral perioperatorio se ha convertido gradualmente en el modo de tratamiento estándar para el carcinoma de células escamosas de esófago localmente avanzado [4,5], y sus principales modos de tratamiento integral incluyen: 1. Quimioterapia de inducción preoperatoria basada en el estudio estadounidense INT-0113 (RTOG-8911) [ 6], el estudio británico OEO2 [7] y el estudio japonés JCOG9907 [8]; 2. 2. Quimiorradioterapia de inducción preoperatoria basada en el estudio europeo CROSS [9,10] y el estudio chino NEOCRTEC5010 [11]; 3. Quimioterapia adyuvante posoperatoria basada en el estudio JCOG9204 [12].

A pesar de los numerosos modos de tratamiento integral perioperatorio, todavía existe un mayor riesgo de recurrencia local y a distancia y metástasis después de la operación de carcinoma de células escamosas de esófago localmente avanzado, y solo los pacientes que obtienen una respuesta patológica completa (pCR) después de la terapia de inducción preoperatoria. puede beneficiarse de la supervivencia [13]. Las tasas de pCR obtenidas mediante quimiorradioterapia de inducción preoperatoria informadas por diferentes estudios fueron del 49% (estudio CROSS) [9,10], 43,2% (estudio NEOCRTEC5010) [11] y 33,3% (estudio FFCD9901) [14], respectivamente. Alrededor del 50% de los pacientes restantes (sin PCR) todavía tienen un alto riesgo de recurrencia y metástasis después de la cirugía. Debido a la falta de evidencia médica de alto nivel basada en evidencia, es controvertido si estos pacientes necesitan terapia adyuvante complementaria. Por ejemplo, las guías clínicas representadas por países europeos y americanos solo recomiendan un seguimiento regular y no recomiendan la terapia adyuvante posoperatoria para pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago que logran una resección radical (R0) independientemente de la metástasis en los ganglios linfáticos. Para los pacientes con adenocarcinoma de esófago cuyos resultados patológicos postoperatorios indican ganglios linfáticos positivos, se recomienda quimioterapia suplementaria incluso para aquellos sometidos a resección radical [4,5]. Las guías clínicas de los países del este de Asia, representados por Japón, recomiendan la quimioterapia adyuvante posoperatoria para el carcinoma de células escamosas de esófago localmente avanzado con ganglios linfáticos positivos confirmados por patología posoperatoria [15]. Sin embargo, para los pacientes con ganglios linfáticos negativos después de la cirugía, las pautas de la CSCO recomiendan que para los pacientes que han recibido quimiorradioterapia neoadyuvante en el pasado, se recomienda el fármaco O como grado II; para los pacientes que han recibido quimiorradioterapia neoadyuvante, se recomienda la quimiorradioterapia posoperatoria como grado III; para pacientes que no han recibido quimiorradioterapia neoadyuvante en el pasado, se recomienda radioterapia y quimiorradioterapia como grado III. Al mismo tiempo, el adyuvante posoperatorio del fármaco O en las pautas de la NCCN también requiere radioterapia y quimioterapia preoperatorias. Por lo tanto, podemos ver que en la mayoría de los casos se requiere radioterapia para la terapia adyuvante posoperatoria del carcinoma de células escamosas de esófago. Sin embargo, por consideraciones clínicas generales y de cumplimiento del paciente en China, el cumplimiento antes y después de la radioterapia no es alto, y las reacciones adversas como perforación esofágica, esofagitis por radiación, obstrucción esofágica, reacción de las vías respiratorias, neumonía por radiación, lesión cardíaca y síntomas sistémicos son probable que ocurra, lo que reduce la vida del tratamiento y el cumplimiento de los pacientes.

En 2020, la inmunoterapia representada por anti-PD-1 se ha establecido a nivel mundial en el campo del tratamiento de primera línea y la terapia adyuvante para el cáncer de esófago avanzado y el cáncer de la unión esofagogástrica. Entre ellos, los resultados del estudio CheckMate 649 mostraron que el tratamiento de primera línea con nalizumab combinado con quimioterapia (régimen de oxaliplatino + fluorouracilo) podría mejorar significativamente la supervivencia general (SG) de pacientes con adenocarcinoma avanzado de la unión esofagogástrica con puntuación positiva integral PD-L1 ( CPS ≥ 5) [16]. Hallazgos similares de Attract-4 también sugirieron que el tratamiento de primera línea con quimioterapia podría mejorar la supervivencia libre de progresión (SSP) en pacientes con adenocarcinoma de la unión esofagogástrica avanzado, pero el beneficio de la SG no fue significativo [17]. Los resultados del estudio Keykeynote 590 demostraron que el tratamiento de primera línea con pabolizumab combinado con quimioterapia (régimen de cisplatino + fluorouracilo) prolongó significativamente la supervivencia de pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago avanzado con CPS ≥ 10, aunque esta ventaja no se demostró en poblaciones no selectivas [18 ]. Los resultados del estudio CheckMate 577 son una prueba de concepto) confirmaron que el umab sódico adyuvante posoperatorio puede mejorar significativamente la supervivencia libre de enfermedad (SSE) de pacientes con cáncer de esófago localmente avanzado y cáncer de la unión esofagogástrica con alto riesgo de recurrencia según lo evaluado. por patología después de quimiorradioterapia neoadyuvante combinada con cirugía radical [19].

Según los resultados de CheckMate 577, para pacientes con cáncer de esófago localmente avanzado en estadio ypT1 o ypN1 o superior después de quimiorradioterapia de inducción preoperatoria, el tratamiento adyuvante con umab sódico podría prolongar significativamente la SSE [HR (IC del 96,4%) 0,69 (0,56 - 0,86); P = 0,0003][19]. Aunque los resultados de este estudio han sido adoptados y recomendados por las pautas de la NCCN como evidencia inmediatamente después de la publicación (NCCN 2020 v5.0), la proporción de pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago es inferior al 30 %, y los pacientes con ganglios linfáticos negativos posoperatorios tienen No se alcanzó una diferencia estadística, por lo que es necesario verificar más a fondo si es consistente con la población de pacientes en China. Dada la falta de una terapia adyuvante eficaz después de la cirugía para el carcinoma de células escamosas de esófago localmente avanzado y los resultados preliminares prometedores de los inhibidores de PD-1 en el carcinoma de células escamosas de esófago avanzado, la inmunoterapia adyuvante después de la cirugía para el carcinoma de células escamosas de esófago parece factible.

Como fármaco de quimioterapia oral, Teggio es más conveniente para los pacientes. En el estudio del cáncer de esófago, Chen[20] et al. descubrieron que la CCRT combinada con S-1 era tolerable en pacientes de edad avanzada con cáncer de esófago y que la SG se benefició significativamente en comparación con la radioterapia sola. La administración oral de S-1 mejora el cumplimiento del paciente y se espera que este régimen se convierta en el régimen preferido para pacientes de edad avanzada con cáncer de esófago. Hirahara N[21] et al. estudió a 20 pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago que recibieron quimioterapia neoadyuvante (NAC) y 22 pacientes que no recibieron quimioterapia neoadyuvante durante 2011-2020, y tomaron S-1, un régimen de descanso de una semana después de la administración de 2 semanas, como tolerancia de terapia adyuvante postoperatoria. Un año después de la cirugía, 17 pacientes (77,2%) en el grupo sin NAC y 16 pacientes (80,0%) en el grupo con NAC todavía fueron tratados con S-1 según lo planeado, y no hubo diferencias estadísticamente significativas en el grupo con S-1. tasa de continuación (p = 0,500), lo que indica que S-1 se puede utilizar como un régimen de quimioterapia adyuvante seguro y sostenible para pacientes con cáncer de esófago con o sin NAC. Fu et al. [22] incluyeron 400 pacientes tratados con quimioterapia posoperatoria y 582 pacientes tratados solo con cirugía. En el grupo de quimioterapia, 69 pacientes fueron tratados con S-1, 68 con tabletas de Tegafur y el resto con quimioterapia intravenosa. En toda la cohorte del estudio, la SG a 3 años en el grupo S + CT fue significativamente mayor que en el grupo S (66,3% frente a 49,9%, p < 0,001), estos datos se confirmaron en el grupo emparejado (SG a 3 años, 72,9 % frente a 62,0 %, p < 0,001). El análisis multivariado de regresión de Cox mostró que la quimioterapia adyuvante fue un factor de pronóstico independiente para la ESCC, y los pacientes que recibieron quimioterapia oral tuvieron una SG similar a la de los que recibieron quimioterapia intravenosa. También se confirmó que la quimioterapia adyuvante puede mejorar significativamente la SG de los pacientes con ESCC pN+. En comparación con la quimioterapia intravenosa, la quimioterapia oral (S-1) tiene una eficacia similar y menos efectos secundarios, lo que puede ser una mejor opción.

Para pacientes con pN0, Wang et al. [23] analizaron retrospectivamente pacientes con ESCC del segmento torácico pT3N0M0 que se sometieron a esofagectomía desde enero de 2008 hasta diciembre de 2012, y utilizaron el modelo multivariado de riesgo proporcional de Cox para determinar los factores asociados con la recurrencia total (TR), la recurrencia local (LR) y la metástasis a distancia (DM). . En 692 pacientes, se encontró que TR, LR y DM eran 35,8% y 41,0%, 28,7% y 32,1%, 16,8% y 21,1%, respectivamente, a los 3 y 5 años, y se encontró que LR era la principal causa de tratamiento. fracaso en pacientes con ESCC torácico pT3N0M0 después de dos campos de disección. Liu, Zhu et al. [24, 25] encontraron que la SSE y la SG en pacientes con pN0 tratados con radioterapia o quimiorradioterapia postoperatoria fueron significativamente mayores que aquellos en el grupo tratado con quimioterapia sola, lo que refleja la efectividad de la terapia adyuvante para pacientes con pN0.

En resumen, podemos ver que el uso posoperatorio de quimioterapia oral puede aportar una eficacia similar y mayor seguridad a la quimioterapia intravenosa en pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago pN+. Mientras tanto, checkmate577 confirmó que el uso posoperatorio de nabriliumab en pacientes con quimioterapia neoadyuvante puede prolongar la SSE en pacientes con pN+. La terapia adyuvante de radioterapia posoperatoria para pacientes pN0 también puede mejorar la SSE y la SG de los pacientes. Sin embargo, en el caso de los pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago que no han recibido radioterapia preoperatoria, aún es necesario analizar el tratamiento posoperatorio.

Por tanto, este proyecto pretende explorar la eficacia de chemtiggio posoperatorio combinado con tirellizumab en pacientes con ESCC con carcinoma de células escamosas de esófago que no han recibido radioterapia neoadyuvante antes de la cirugía en pacientes con resección radical y ganglios linfáticos patológicos negativos después de la cirugía.