PPIO-008S-1 联合替雷利珠单抗治疗根治性切除术后新辅助免疫治疗联合化疗的原发性残留淋巴结阴性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 患者，II 期研究

在世界范围内，食管癌是最常见的恶性肿瘤之一。 据统计，食管癌的发病率和死亡率分别居第9位和第6位[1]。 我国是食管癌高发国家，发病率居恶性肿瘤第6位，死亡率居恶性肿瘤第4位[2]。 我国食管癌的主要病理类型是鳞状细胞癌，约占90%[3]。 手术治疗一直是食管鳞癌的主要手段，但50%以上的患者初诊时已是局部晚期，单纯手术切除的疗效并不理想。 近年来，以术前诱导化疗或化疗联合手术为代表的多学科综合治疗模式逐渐成为主流，在一定程度上提高了局部晚期食管鳞癌患者的长期生存率。 围手术期综合治疗已逐渐成为局部晚期食管鳞癌的标准治疗模式[4,5]，其主要综合治疗模式包括：1.基于美国INT-0113（RTOG-8911）研究的术前诱导化疗[1]。 6]、英国OEO2研究[7]和日本JCOG9907研究[8]； 2. 2.基于欧洲CROSS研究[9,10]和中国NEOCRTEC5010研究[11]的术前诱导放化疗； 3.基于JCOG9204研究的术后辅助化疗[12]。

尽管围手术期综合治疗方式众多，但局部进展期食管鳞癌术后仍存在较高的局部及远处复发转移风险，且只有术前诱导治疗后获得病理完全缓解（pCR）的患者可能会从生存中受益[13]。 不同研究报告的术前诱导放化疗获得的pCR率分别为49%（CROSS研究）[9,10]、43.2%（NEOCRTEC5010研究）[11]和33.3%（FFCD9901研究）[14]。 约50%的剩余患者（非PCR）术后仍有较高的复发和转移风险。 由于缺乏高水平循证医学证据，这些患者是否需要补充辅助治疗存在争议。 例如，以欧美国家为代表的临床指南仅推荐定期随访，对于达到根治性切除（R0）的食管鳞癌患者，无论是否有淋巴结转移，均不推荐术后辅助治疗。 对于术后病理结果显示淋巴结阳性的食管腺癌患者，即使接受根治性切除，也建议补充化疗[4,5]。 以日本为代表的东亚国家临床指南推荐对术后病理证实淋巴结阳性的局部晚期食管鳞癌进行术后辅助化疗[15]。 但对于术后淋巴结阴性的患者，CSCO指南建议，对于既往接受过新辅助放化疗的患者，推荐药物O为II级；对于已接受新辅助放化疗的患者，推荐术后放化疗为Ⅲ级；对于既往未接受过新辅助放化疗的患者，建议放疗和放化疗为Ⅲ级。 同时，NCCN指南中O药物的术后辅助也要求术前放化疗。 因此，我们看到食管鳞癌的术后辅助治疗大多数情况下都需要放疗。 但出于我国一般临床及患者依从性考虑，放疗前后的依从性不高，食管穿孔、放射性食管炎、食管梗阻、气道反应、放射性肺炎、心脏损伤及全身症状等不良反应较多。容易发生，降低了患者的生活治疗和依从性。

2020年，以抗PD-1为代表的免疫治疗在晚期食管癌及食管胃结合部癌的一线治疗和辅助治疗领域已在全球范围内确立。 其中，CheckMate 649研究结果显示，一线治疗纳珠单抗联合化疗（奥沙利铂+氟尿嘧啶方案）可显着改善PD-L1综合评分阳性的晚期食管胃结合部腺癌患者的总生存期（OS）。 CPS ≥ 5) [16]。 Attract-4的类似发现也表明一线化疗可以改善晚期食管胃交界腺癌患者的无进展生存期（PFS），但OS的获益并不显着[17]。 Keykeynote 590研究结果表明，一线治疗帕博利珠单抗联合化疗（顺铂+氟尿嘧啶方案）可显着延长CPS≥10的晚期食管鳞癌患者的生存期，尽管这一优势在非选择性人群中并未表现出[18] ]。 CheckMate 577研究的结果在概念验证（Proof of Concept）水平上证实，术后辅助钠单抗可以显着改善经评估具有高复发风险的局部晚期食管癌和食管胃结合部癌患者的无病生存率（DFS）经新辅助放化疗联合根治性手术后病理检查[19]。

根据CheckMate 577的结果，对于术前诱导放化疗后ypT1或ypN1期或以上的局部晚期食管癌患者，辅助钠单抗治疗可显着延长DFS[HR（96.4% CI）0.69（0.56 - 0.86）； P = 0.0003][19]。 虽然本研究结果发表后立即被NCCN指南采纳并推荐作为证据（NCCN 2020 v5.0），但食管鳞癌患者比例不足30%，且术后淋巴结阴性的患者未达到统计学差异，是否与我国患者人群一致还需进一步验证。 鉴于局部晚期食管鳞癌术后缺乏有效的辅助治疗，而PD-1抑制剂在晚期食管鳞癌中的初步结果令人鼓舞，食管鳞癌术后辅助免疫治疗似乎是可行的。

作为口服化疗药物，Teggio更方便患者服用。 在食管癌的研究中，Chen[20]等。研究发现，CCRT联合S-1对于老年食管癌患者来说是可以耐受的，并且与单独放疗相比，OS显着受益。 口服S-1可提高患者依从性，该方案有望成为老年食管癌患者的首选方案。 Hirahara N[21] 等人。研究了2011-2020年期间接受新辅助化疗（NAC）的20例食管鳞癌患者和22例未接受新辅助化疗的患者，并以S-1（给药2周后休息1周的方案）作为耐受性的术后辅助治疗。 术后一年，非 NAC 组 17 例患者（77.2%）和 NAC 组 16 例患者（80.0%）仍按计划接受 S-1 治疗，S-1 差异无统计学意义。持续率（p = 0.500），表明S-1可以作为有或没有NAC的食管癌患者安全且可持续的辅助化疗方案。 傅等人。 [22]包括 400 名接受术后化疗的患者和 582 名仅接受手术治疗的患者。 化疗组中，69例患者接受S-1治疗，68例患者接受替加氟片治疗，其余患者接受静脉化疗。 在整个研究队列中，S + CT 组的 3 年 OS 显着高于 S 组（66.3% vs. 49.9%， p < 0.001），这些数据在匹配组中得到证实（3 年 OS，72.9% vs. 62.0%，p < 0.001）。 多因素Cox回归分析显示，辅助化疗是ESCC的独立预后因素，接受口服化疗的患者与接受静脉化疗的患者有相似的OS。 还证实辅助化疗可以显着提高pN+ ESCC患者的OS。 与静脉化疗相比，口服化疗（S-1）疗效相似且副作用较少，可能是更好的选择。

对于 pN0 患者，Wang 等人。 [23] 回顾性分析 2008 年 1 月至 2012 年 12 月接受食管癌切除术的 pT3N0M0 胸段 ESCC 患者，采用多变量比例风险 Cox 模型确定与总复发（TR）、局部复发（LR）和远处转移（DM）相关的因素。 在692名患者中，3年和5年TR、LR和DM的发生率分别为35.8%和41.0%、28.7%和32.1%、16.8%和21.1%，并且LR被认为是治疗的主要原因pT3N0M0 胸部 ESCC 患者在两个区域解剖后失败。 刘，朱等人。 [24, 25]均发现pN0患者术后放疗或放化疗的DFS和OS均显着高于单纯化疗组，反映了pN0患者辅助治疗的有效性。

综上所述，我们可以看出，pN+食管鳞癌患者术后采用口服化疗可以为pN+食管鳞癌患者带来与静脉化疗相似的疗效和更好的安全性。 同时，Checkmate577证实，新辅助化疗患者术后使用nabriliumab可以为pN+患者带来更长的DFS。 pN0患者术后放疗的辅助治疗也可以提高患者的DFS和OS。 但对于术前未接受放疗的食管鳞癌患者，术后治疗仍需讨论。

因此，本项目拟探讨术后化疗联合替雷利珠单抗治疗术前未接受新辅助放疗且术后已根治性切除且病理淋巴结阴性的食管鳞癌食管鳞癌患者的疗效。