PPIO-008S-1 gecombineerd met Tislelizumab bij patiënten met primair restkliernegatief slokdarmplaveiselcelcarcinoom (ESCC) na radicale resectie met neoadjuvante immunotherapie gecombineerd met chemotherapie, FASE II-ONDERZOEK

Wereldwijd is slokdarmkanker een van de meest voorkomende kwaadaardige ziekten. Volgens de statistieken staan ​​de incidentie en mortaliteit van slokdarmkanker respectievelijk op de 9e en 6e plaats [1]. China is een land met een hoge incidentie van slokdarmkanker, waarbij de incidentie op de zesde plaats staat onder alle kwaadaardige tumoren en de sterfte op de vierde plaats staat onder alle kwaadaardige tumoren [2]. Het belangrijkste pathologische type slokdarmkanker in China is plaveiselcelcarcinoom, goed voor ongeveer 90%[3]. Chirurgische behandeling is altijd de belangrijkste behandeling geweest voor het slokdarmplaveiselcelcarcinoom, maar meer dan 50% van de patiënten was lokaal gevorderd toen ze voor het eerst werden gediagnosticeerd, en het curatieve effect van eenvoudige chirurgische resectie was niet ideaal. De afgelopen jaren is de multidisciplinaire geïntegreerde behandelwijze, bestaande uit preoperatieve inductiechemotherapie of gecombineerde chemotherapie, geleidelijk de mainstream geworden en heeft de overleving op lange termijn van patiënten met lokaal gevorderd slokdarmplaveiselcelcarcinoom tot op zekere hoogte verbeterd. Perioperatieve uitgebreide behandeling is geleidelijk de standaardbehandelingsmodus geworden voor lokaal gevorderd slokdarmplaveiselcelcarcinoom [4,5], en de belangrijkste alomvattende behandelingsmodi omvatten: 1. Preoperatieve inductiechemotherapie gebaseerd op de Amerikaanse INT-0113 (RTOG-8911) studie [ 6], de Britse OEO2-studie [7] en de Japanse JCOG9907-studie [8]; 2. 2. Preoperatieve inductiechemoradiotherapie gebaseerd op de Europese CROSS-studie [9,10] en de Chinese NEOCRTEC5010-studie [11]; 3. Postoperatieve adjuvante chemotherapie gebaseerd op JCOG9204-onderzoek [12].

Ondanks de talrijke perioperatieve, uitgebreide behandelingswijzen bestaat er nog steeds een hoger risico op lokaal en op afstand recidief en metastase na de operatie van lokaal gevorderd slokdarmplaveiselcelcarcinoom, en alleen bij patiënten die een pathologische complete respons (pCR) verkrijgen na de preoperatieve inductietherapie. kunnen baat hebben bij overleving [13]. De pCR-percentages verkregen door preoperatieve inductiechemoradiotherapie, gerapporteerd door verschillende onderzoeken, waren respectievelijk 49% (CROSS-onderzoek) [9,10], 43,2% (NEOCRTEC5010-onderzoek) [11] en 33,3% (FFCD9901-onderzoek) [14]. Ongeveer 50% van de overige patiënten (niet-PCR) heeft na de operatie nog steeds een hoog risico op recidief en metastase. Vanwege het gebrek aan wetenschappelijk bewijs op hoog niveau, is het controversieel of deze patiënten aanvullende adjuvante therapie nodig hebben. Klinische richtlijnen van Europese en Amerikaanse landen bevelen bijvoorbeeld alleen regelmatige follow-up aan en geen postoperatieve adjuvante therapie voor patiënten met slokdarmplaveiselcelcarcinoom die radicale resectie (R0) bereiken, ongeacht lymfekliermetastasen. Voor patiënten met slokdarmadenocarcinoom waarvan de postoperatieve pathologische resultaten wijzen op positieve lymfeklieren, wordt aanvullende chemotherapie aanbevolen, zelfs voor degenen die een radicale resectie ondergaan [4,5]. De klinische richtlijnen van Oost-Aziatische landen, vertegenwoordigd door Japan, bevelen postoperatieve adjuvante chemotherapie aan voor lokaal gevorderd slokdarmplaveiselcelcarcinoom met positieve lymfeklieren bevestigd door postoperatieve pathologie [15]. Voor patiënten met negatieve lymfeklieren na een operatie bevelen de CSCO-richtlijnen echter aan dat voor patiënten die in het verleden neoadjuvante chemoradiotherapie hebben gekregen, geneesmiddel O wordt aanbevolen als graad II; voor patiënten die neoadjuvante chemoradiotherapie hebben gekregen, wordt postoperatieve chemoradiotherapie aanbevolen als graad III; voor patiënten die in het verleden geen neoadjuvante chemoradiotherapie hebben gekregen, worden radiotherapie en chemoradiotherapie aanbevolen als graad III. Tegelijkertijd vereist het postoperatieve adjuvans van het O-medicijn in de NCCN-richtlijnen ook preoperatieve radiotherapie en chemotherapie. Daarom kunnen we zien dat radiotherapie in de meeste gevallen nodig is voor postoperatieve adjuvante therapie van slokdarmplaveiselcelcarcinoom. Gezien de algemene klinische overwegingen en de naleving door de patiënt in China is de therapietrouw voor en na radiotherapie echter niet hoog en zijn de bijwerkingen zoals slokdarmperforatie, bestralingsoesofagitis, slokdarmobstructie, luchtwegreactie, stralingspneumonie, hartletsel en systemische symptomen wel aanwezig. waarschijnlijk zal optreden, wat de levensbehandeling en de therapietrouw van patiënten vermindert.

In 2020 is immunotherapie, vertegenwoordigd door anti-PD-1, wereldwijd ingevoerd op het gebied van eerstelijnsbehandeling en adjuvante therapie voor gevorderde slokdarmkanker en slokdarmkanker. Onder hen toonden de resultaten van het CheckMate 649-onderzoek aan dat eerstelijnsbehandeling met nalisumab in combinatie met chemotherapie (oxaliplatine + fluorouracil-regime) de algehele overleving (OS) van patiënten met gevorderde oesofagogastrische junctie-adenocarcinoom met een uitgebreide positieve PD-L1-score aanzienlijk kon verbeteren. CPS ≥ 5) [16]. Soortgelijke bevindingen van Attract-4 suggereerden ook dat eerstelijnsbehandeling met chemotherapie de progressievrije overleving (PFS) zou kunnen verbeteren bij patiënten met gevorderd adenocarcinoom van de oesofagogastrische junctie, maar het voordeel van OS was niet significant [17]. De resultaten van het Keykeynote 590-onderzoek toonden aan dat eerstelijnsbehandeling van pabolizumab in combinatie met chemotherapie (cisplatine + fluorouracil-regime) de overleving van gevorderde patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm met CPS ≥ 10 significant verlengde, hoewel dit voordeel niet werd aangetoond in niet-selectieve populaties [18]. ]. De resultaten van het CheckMate 577-onderzoek zijn op proof-of-concept-niveau bevestigd dat postoperatief adjuvant natriumumab de ziektevrije overleving (DFS) van patiënten met lokaal gevorderde slokdarmkanker en slokdarmkanker met een hoog risico op recidief aanzienlijk kan verbeteren, zoals beoordeeld. door pathologie na neoadjuvante chemoradiotherapie gecombineerd met radicale chirurgie [19].

Volgens de resultaten van CheckMate 577 zou adjuvante natrium-umab-therapie bij patiënten met lokaal gevorderde slokdarmkanker in of boven het ypT1- of ypN1-stadium na preoperatieve inductiechemoradiotherapie de DFS significant kunnen verlengen [HR (96,4% BI) 0,69 (0,56 -- 0,86); P = 0,0003][19]. Hoewel de resultaten van dit onderzoek onmiddellijk na publicatie zijn overgenomen en aanbevolen door de NCCN-richtlijnen als bewijsmateriaal (NCCN 2020 v5.0), bedraagt ​​het aandeel patiënten met slokdarmplaveiselcelcarcinoom minder dan 30% en hebben de patiënten met postoperatieve negatieve lymfeklieren Er is nog geen statistisch verschil bereikt, dus of dit consistent is met de patiëntenpopulatie in China moet verder worden geverifieerd. Gezien het gebrek aan effectieve adjuvante therapie na chirurgie voor lokaal gevorderd slokdarmplaveiselcelcarcinoom en de veelbelovende voorlopige resultaten van PD-1-remmers bij gevorderd slokdarmplaveiselcelcarcinoom, lijkt adjuvante immuuntherapie na operatie voor slokdarmplaveiselcelcarcinoom haalbaar.

Als oraal chemotherapiemedicijn is Teggio gemakkelijker in te nemen door patiënten. In de studie naar slokdarmkanker hebben Chen[20] et al. ontdekte dat CCRT in combinatie met S-1 draaglijk was bij oudere patiënten met slokdarmkanker, en dat de OS aanzienlijk profiteerde vergeleken met alleen radiotherapie. Orale toediening van S-1 verbetert de therapietrouw van de patiënt, en dit regime zal naar verwachting het voorkeursregime worden voor oudere patiënten met slokdarmkanker. Hirahara N[21] et al. bestudeerde 20 patiënten met slokdarmplaveiselcelcarcinoom die neoadjuvante chemotherapie (NAC) kregen en 22 patiënten die geen neoadjuvante chemotherapie kregen in de periode 2011-2020, en namen S-1, een rustregime van één week na toediening van twee weken, als tolerantie van postoperatieve adjuvante therapie. Eén jaar na de operatie werden 17 patiënten (77,2%) in de niet-NAC-groep en 16 patiënten (80,0%) in de NAC-groep nog steeds behandeld met S-1 zoals gepland, en er was geen statistisch significant verschil in de S-1-groep. continueringspercentage (p = 0,500), wat aangeeft dat S-1 kan worden gebruikt als een veilig en duurzaam adjuvant chemotherapieregime voor slokdarmkankerpatiënten met of zonder NAC. Fu et al. [22] omvatte 400 patiënten die werden behandeld met postoperatieve chemotherapie en 582 patiënten die alleen met een operatie werden behandeld. In de chemotherapiegroep werden 69 patiënten behandeld met S-1, 68 met Tegafur-tabletten en de rest werd behandeld met intraveneuze chemotherapie. In het gehele studiecohort was de 3-jaars OS in de S+CT-groep significant hoger dan die in de S-groep (66,3% vs. 49,9%, p < 0,001), werden deze gegevens bevestigd in de gematchte groep (3-jaars OS, 72,9% vs. 62,0%, p < 0,001). Multivariate Cox-regressieanalyse toonde aan dat adjuvante chemotherapie een onafhankelijke prognostische factor was voor ESCC, en dat patiënten die orale chemotherapie kregen een vergelijkbare OS hadden als degenen die intraveneuze chemotherapie kregen. Er werd ook bevestigd dat adjuvante chemotherapie de OS van pN+ ESCC-patiënten aanzienlijk kan verbeteren. Vergeleken met intraveneuze chemotherapie heeft orale chemotherapie (S-1) een vergelijkbare werkzaamheid en minder bijwerkingen, wat een betere keuze kan zijn.

Voor patiënten met pN0 vonden Wang et al. [23] analyseerde retrospectief pT3N0M0 ESCC-patiënten uit het thoracale segment die van januari 2008 tot december 2012 een slokdarmresectie ondergingen, en gebruikte een multivariate proportioneel risico Cox-model om de factoren te bepalen die verband houden met totaal recidief (TR), lokaal recidief (LR) en metastasen op afstand (DM) . Bij 692 patiënten bleken TR, LR en DM respectievelijk 35,8% en 41,0%, 28,7% en 32,1%, 16,8% en 21,1% te zijn na 3 en 5 jaar, en bleek LR de belangrijkste oorzaak van de behandeling te zijn. falen bij pT3N0M0 thoracale ESCC-patiënten na twee dissectiegebieden. Liu, Zhu et al. [24, 25] vonden allemaal dat de DFS en OS bij patiënten met pN0 die werden behandeld met postoperatieve radiotherapie of chemoradiotherapie significant hoger waren dan die in de groep die alleen met chemotherapie werd behandeld, wat de effectiviteit van adjuvante therapie voor pN0-patiënten weerspiegelt.

Samenvattend kunnen we zien dat postoperatief gebruik van orale chemotherapie een vergelijkbare werkzaamheid en betere veiligheid kan bieden als intraveneuze chemotherapie bij patiënten met pN+ slokdarmplaveiselcelcarcinoom. Ondertussen bevestigde checkmate577 dat postoperatief gebruik van nabriliumab bij patiënten met neoadjuvante chemoratherapie een langere ziektevrije overleving kan veroorzaken bij patiënten met pN+. De adjuvante therapie van postoperatieve radiotherapie voor pN0-patiënten kan ook de DFS en OS van patiënten verbeteren. Voor patiënten met slokdarmplaveiselcelcarcinoom die geen preoperatieve radiotherapie hebben gekregen, moet de postoperatieve behandeling echter nog worden besproken.

Daarom wil dit project de werkzaamheid onderzoeken van postoperatieve chemtiggio gecombineerd met Tirellizumab bij ESCC-patiënten met slokdarmplaveiselcelcarcinoom die vóór de operatie geen neoadjuvante radiotherapie hebben gekregen bij patiënten met radicale resectie en negatieve pathologische lymfeklieren na de operatie.