PPIO-008S-1 combinado com tislelizumabe em pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago com nó residual primário negativo (ESCC) após ressecção radical com imunoterapia neoadjuvante combinada com quimioterapia, ESTUDO DE FASE II

Em todo o mundo, o câncer de esôfago é uma das doenças malignas mais comuns. De acordo com as estatísticas, a incidência e mortalidade do câncer de esôfago estão em 9º e 6º lugar, respectivamente [1]. A China é um país com alta incidência de câncer de esôfago, com a incidência ocupando o 6º lugar entre todos os tumores malignos e a mortalidade ocupando o 4º lugar entre todos os tumores malignos [2]. O principal tipo patológico de câncer de esôfago na China é o carcinoma espinocelular, responsável por cerca de 90% [3]. O tratamento cirúrgico sempre foi o principal meio de tratamento do carcinoma espinocelular de esôfago, mas mais de 50% dos pacientes estavam localmente avançados quando foram diagnosticados pela primeira vez, e o efeito curativo da ressecção cirúrgica simples não era ideal. Nos últimos anos, o modo de tratamento integrado multidisciplinar representado pela quimioterapia de indução pré-operatória ou cirurgia combinada de quimioterapia tornou-se gradualmente a tendência dominante e melhorou até certo ponto a sobrevida a longo prazo de pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago localmente avançado. O tratamento abrangente perioperatório tornou-se gradualmente o modo de tratamento padrão para carcinoma espinocelular de esôfago localmente avançado [4,5], e seus principais modos de tratamento abrangente incluem: 1. Quimioterapia de indução pré-operatória baseada no estudo americano INT-0113 (RTOG-8911) [ 6], o estudo britânico OEO2 [7] e o estudo japonês JCOG9907 [8]; 2. 2. Quimiorradioterapia de indução pré-operatória baseada no estudo europeu CROSS [9,10] e no estudo chinês NEOCRTEC5010 [11]; 3. Quimioterapia adjuvante pós-operatória baseada no estudo JCOG9204 [12].

Apesar dos numerosos modos de tratamento abrangentes perioperatórios, ainda há um risco maior de recorrência local e distante e metástase após a operação de carcinoma espinocelular de esôfago localmente avançado, e apenas pacientes que obtêm resposta patológica completa (pCR) após a terapia de indução pré-operatória pode se beneficiar da sobrevivência [13]. As taxas de pCR obtidas por quimiorradioterapia de indução pré-operatória relatadas por diferentes estudos foram de 49% (estudo CROSS) [9,10], 43,2% (estudo NEOCRTEC5010) [11] e 33,3% (estudo FFCD9901) [14], respectivamente. Cerca de 50% dos pacientes restantes (não PCR) ainda apresentam alto risco de recorrência e metástase após a cirurgia. Devido à falta de evidências médicas de alto nível baseadas em evidências, é controverso se esses pacientes necessitam de terapia adjuvante complementar. Por exemplo, as diretrizes clínicas representadas por países europeus e americanos recomendam apenas acompanhamento regular e não recomendam terapia adjuvante pós-operatória para pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago que alcançam ressecção radical (R0), independentemente da metástase linfonodal. Para pacientes com adenocarcinoma de esôfago cujos resultados patológicos pós-operatórios indicam linfonodos positivos, a quimioterapia suplementar é recomendada mesmo para aqueles submetidos à ressecção radical [4,5]. As diretrizes clínicas dos países do Leste Asiático, representados pelo Japão, recomendam quimioterapia adjuvante pós-operatória para carcinoma espinocelular de esôfago localmente avançado com linfonodos positivos confirmados por patologia pós-operatória [15]. Entretanto, para pacientes com linfonodos negativos após a cirurgia, as diretrizes do CSCO recomendam que, para pacientes que receberam quimiorradioterapia neoadjuvante no passado, o medicamento O seja recomendado como grau II; para pacientes que receberam quimiorradioterapia neoadjuvante, a quimiorradioterapia pós-operatória é recomendada como grau III; para pacientes que não receberam quimiorradioterapia neoadjuvante no passado, a radioterapia e a quimiorradioterapia são recomendadas como grau III. Ao mesmo tempo, o adjuvante pós-operatório do medicamento O nas diretrizes da NCCN também requer radioterapia e quimioterapia pré-operatórias. Portanto, podemos observar que a radioterapia é necessária na maioria dos casos para terapia adjuvante pós-operatória do carcinoma espinocelular de esôfago. No entanto, para as considerações clínicas gerais e de adesão do paciente na China, a adesão antes e depois da radioterapia não é alta, e as reações adversas, como perfuração esofágica, esofagite por radiação, obstrução esofágica, reação das vias aéreas, pneumonia por radiação, lesão cardíaca e sintomas sistêmicos são provável de ocorrer, o que reduz o tempo de vida do tratamento e a adesão dos pacientes.

Em 2020, a imunoterapia representada pelo anti-PD-1 foi estabelecida globalmente no campo do tratamento de primeira linha e terapia adjuvante para o cancro do esófago avançado e o cancro da junção esofagogástrica. Entre eles, os resultados do estudo CheckMate 649 mostraram que o tratamento de primeira linha com nalizumabe combinado com quimioterapia (regime de oxaliplatina + fluorouracil) poderia melhorar significativamente a sobrevida global (SG) de pacientes com adenocarcinoma da junção esofagogástrica avançado com pontuação positiva abrangente PD-L1 ( CPS ≥ 5) [16]. Achados semelhantes do Attract-4 também sugeriram que o tratamento de primeira linha com quimioterapia poderia melhorar a sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes com adenocarcinoma da junção esofagogástrica avançado, mas o benefício da OS não foi significativo [17]. Os resultados do estudo Keykeynote 590 demonstraram que o tratamento de primeira linha com pabolizumabe combinado com quimioterapia (regime de cisplatina + fluorouracil) prolongou significativamente a sobrevida de pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago avançado com CPS ≥ 10, embora essa vantagem não tenha sido demonstrada em populações não seletivas [18 ]. Os resultados do estudo CheckMate 577 são uma prova de conceito de nível) confirmaram que o umab sódico adjuvante pós-operatório pode melhorar significativamente a sobrevida livre de doença (SLD) de pacientes com câncer de esôfago localmente avançado e câncer de junção esofagogástrica com alto risco de recorrência conforme avaliado por patologia após quimiorradioterapia neoadjuvante combinada com cirurgia radical [19].

De acordo com os resultados do CheckMate 577, para pacientes com câncer de esôfago localmente avançado igual ou superior ao estágio ypT1 ou ypN1 após quimiorradioterapia de indução pré-operatória, a terapia adjuvante com umabe de sódio poderia prolongar significativamente a SLD [HR (IC 96,4%) 0,69 (0,56 - 0,86); P = 0,0003][19]. Embora os resultados deste estudo tenham sido adotados e recomendados pelas diretrizes da NCCN como evidência imediatamente após a publicação (NCCN 2020 v5.0), a proporção de pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago é inferior a 30%, e os pacientes com linfonodos negativos no pós-operatório têm não alcançou diferença estatística, portanto, se é consistente com a população de pacientes na China, precisa de mais verificação. Dada a falta de terapia adjuvante eficaz após a cirurgia para carcinoma espinocelular de esôfago localmente avançado e os resultados preliminares promissores dos inibidores de PD-1 no carcinoma espinocelular de esôfago avançado, a imunoterapia adjuvante após a cirurgia para carcinoma espinocelular de esôfago parece viável.

Como medicamento de quimioterapia oral, Teggio é mais conveniente para os pacientes tomarem. No estudo do câncer de esôfago, Chen[20] et al. descobriram que a CCRT combinada com S-1 era tolerável em pacientes idosos com câncer de esôfago, e a OS se beneficiou significativamente em comparação com a radioterapia isolada. A administração oral de S-1 melhora a adesão do paciente e espera-se que este regime se torne o regime preferido para pacientes idosos com câncer de esôfago. Hirahara N[21] et al. estudaram 20 pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago que receberam quimioterapia neoadjuvante (NAC) e 22 pacientes que não receberam quimioterapia neoadjuvante durante 2011-2020, e tomaram S-1, um regime de repouso de uma semana após administração de 2 semanas, como tolerância de terapia adjuvante pós-operatória. Um ano após a cirurgia, 17 pacientes (77,2%) do grupo sem NAC e 16 pacientes (80,0%) do grupo NAC ainda foram tratados com S-1 conforme planejado, e não houve diferença estatisticamente significativa no grupo S-1 taxa de continuação (p = 0,500), indicando que S-1 pode ser usado como um regime de quimioterapia adjuvante seguro e sustentável para pacientes com câncer de esôfago com ou sem NAC. Fu et al. [22] incluíram 400 pacientes tratados com quimioterapia pós-operatória e 582 pacientes tratados apenas com cirurgia. No grupo de quimioterapia, 69 pacientes foram tratados com S-1, 68 com comprimidos de Tegafur e os demais foram tratados com quimioterapia intravenosa. Em toda a coorte do estudo, a OS de 3 anos no grupo S + CT foi significativamente maior do que no grupo S (66,3% vs. 49,9%, p < 0,001), esses dados foram confirmados no grupo pareado (OS de 3 anos, 72,9% vs. 62,0%, p < 0,001). A análise de regressão multivariada de Cox mostrou que a quimioterapia adjuvante foi um fator prognóstico independente para ESCC, e os pacientes que receberam quimioterapia oral tiveram OS semelhante aos que receberam quimioterapia intravenosa. Também foi confirmado que a quimioterapia adjuvante pode melhorar significativamente a SG de pacientes com ESCC pN+. Em comparação com a quimioterapia intravenosa, a quimioterapia oral (S-1) tem eficácia semelhante e menos efeitos colaterais, o que pode ser uma escolha melhor.

Para pacientes com pN0, Wang et al. [23] analisaram retrospectivamente pacientes com ESCC do segmento torácico pT3N0M0 submetidos à esofagectomia de janeiro de 2008 a dezembro de 2012 e utilizaram o modelo multivariado de risco proporcional de Cox para determinar os fatores associados à recorrência total (TR), recorrência local (LR) e metástase à distância (DM). . Em 692 pacientes, RT, LR e DM foram encontrados em 35,8% e 41,0%, 28,7% e 32,1%, 16,8% e 21,1%, respectivamente, aos 3 e 5 anos, e LR foi a principal causa de tratamento falha em pacientes com ESCC torácico pT3N0M0 após dois campos de dissecção. Liu, Zhu et al. [24, 25] descobriram que a SLD e a SG em pacientes com pN0 tratados com radioterapia ou quimiorradioterapia pós-operatória foram significativamente maiores do que aquelas no grupo tratado apenas com quimioterapia, refletindo a eficácia da terapia adjuvante para pacientes pN0.

Em resumo, podemos ver que o uso pós-operatório de quimioterapia oral oral pode trazer eficácia semelhante e melhor segurança à quimioterapia intravenosa em pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago pN+. Enquanto isso, o checkmate577 confirmou que o uso pós-operatório de nabriliumab em pacientes com quimioterapia neoadjuvante pode trazer uma SLD mais longa em pacientes com pN+. A terapia adjuvante da radioterapia pós-operatória para pacientes pN0 também pode melhorar a SLD e a SG dos pacientes. Entretanto, para pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago que não receberam radioterapia pré-operatória, o tratamento pós-operatório ainda precisa ser discutido.

Portanto, este projeto pretende explorar a eficácia do chemtiggio pós-operatório combinado com tirellizumab em pacientes com ESCC com carcinoma espinocelular de esôfago que não receberam radioterapia neoadjuvante antes da cirurgia em pacientes com ressecção radical e linfonodos patológicos negativos após a cirurgia.