PPIO-008S-1 v kombinaci s tislelizumabem u pacientů s primárním reziduálním spinocelulárním karcinomem jícnu (ESCC) po radikální resekci s neoadjuvantní imunoterapií v kombinaci s chemoterapií, STUDIE FÁZE II

Celosvětově je rakovina jícnu jednou z nejčastějších malignit. Podle statistik je incidence a mortalita karcinomu jícnu na 9. a 6. místě [1]. Čína je zemí s vysokým výskytem rakoviny jícnu, s incidencí na 6. místě mezi všemi zhoubnými nádory a mortalitou na 4. místě mezi všemi zhoubnými nádory [2]. Hlavním patologickým typem rakoviny jícnu v Číně je spinocelulární karcinom, tvořící asi 90 %[3]. Chirurgická léčba byla vždy hlavním prostředkem spinocelulárního karcinomu jícnu, ale více než 50 % pacientů bylo při první diagnóze lokálně pokročilé a kurativní efekt prosté chirurgické resekce nebyl ideální. Multidisciplinární integrovaný léčebný režim reprezentovaný předoperační indukční chemoraoterapií nebo kombinovanou chemoterapií se v posledních letech stal postupně hlavním proudem a do určité míry zlepšil dlouhodobé přežití pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem jícnu. Peroperační komplexní léčba se postupně stala standardním léčebným režimem lokálně pokročilého spinocelulárního karcinomu jícnu [4,5] a mezi její hlavní komplexní léčebné režimy patří: 1. Předoperační indukční chemoterapie na základě americké studie INT-0113 (RTOG-8911) [ 6], britská studie OEO2 [7] a japonská studie JCOG9907 [8]; 2. 2. Předoperační indukční chemoradioterapie na základě evropské studie CROSS [9,10] a čínské studie NEOCRTEC5010 [11]; 3. Pooperační adjuvantní chemoterapie na základě studie JCOG9204 [12].

I přes četné perioperační komplexní léčebné režimy je po operaci lokálně pokročilého spinocelulárního karcinomu jícnu stále vyšší riziko lokální i vzdálené recidivy a metastáz a pouze pacienti, kteří po předoperační indukční terapii získají patologickou kompletní odpověď (pCR). mohou mít prospěch z přežití [13]. Míry pCR získané předoperační indukční chemoradioterapií uváděné v různých studiích byly 49 % (studie CROSS) [9,10], 43,2 % (studie NEOCRTEC5010) [11] a 33,3 % (studie FFCD9901) [14]. Asi 50 % zbývajících pacientů (non-PCR) má stále vysoké riziko recidivy a metastáz po operaci. Vzhledem k nedostatku lékařských důkazů na vysoké úrovni je sporné, zda tito pacienti potřebují doplňkovou adjuvantní terapii. Například klinická doporučení reprezentovaná evropskými a americkými zeměmi doporučují pouze pravidelné sledování a nedoporučují pooperační adjuvantní terapii u pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem jícnu, kteří dosáhnou radikální resekce (R0) bez ohledu na metastázu lymfatických uzlin. U pacientů s adenokarcinomem jícnu, jejichž pooperační patologické výsledky ukazují na pozitivní lymfatické uzliny, je doporučována doplňková chemoterapie i u pacientů podstupujících radikální resekci [4,5]. Klinické guidelines východoasijských zemí zastoupených Japonskem doporučují u lokálně pokročilého spinocelulárního karcinomu jícnu s pozitivními lymfatickými uzlinami potvrzenými pooperační patologií pooperační adjuvantní chemoterapii [15]. Pro pacienty s negativními lymfatickými uzlinami po operaci však směrnice CSCO doporučují pacientům, kteří v minulosti podstoupili neoadjuvantní chemoradioterapii, lék O jako stupeň II; u pacientů, kteří podstoupili neoadjuvantní chemoradioterapii, se pooperační chemoradioterapie doporučuje jako stupeň III; u pacientů, kteří v minulosti nepodstoupili neoadjuvantní chemoradioterapii, se doporučuje radioterapie a chemoradioterapie jako stupeň III. Zároveň pooperační adjuvans O léku v guidelines NCCN vyžaduje také předoperační radioterapii a chemoterapii. Proto vidíme, že radioterapie je ve většině případů nutná pro pooperační adjuvantní terapii spinocelulárního karcinomu jícnu. Nicméně pro obecné klinické a pacientské úvahy v Číně není kompliance před a po radioterapii vysoká a nežádoucí reakce, jako je perforace jícnu, radiační ezofagitida, obstrukce jícnu, reakce dýchacích cest, radiační pneumonie, srdeční poranění a systémové příznaky jsou pravděpodobně dojde, což snižuje celoživotní léčbu a komplianci pacientů.

V roce 2020 byla globálně zavedena imunoterapie reprezentovaná anti-PD-1 v oblasti léčby první linie a adjuvantní terapie pokročilého karcinomu jícnu a karcinomu jícnu. Mezi nimi výsledky studie CheckMate 649 ukázaly, že léčba první linie nalizumabem v kombinaci s chemoterapií (režim oxaliplatina + fluorouracil) by mohla významně zlepšit celkové přežití (OS) pacientů s pokročilým adenokarcinomem jícnové junkce s komplexním pozitivním skóre PD-L1 ( CPS ≥ 5) [16]. Podobné nálezy Attract-4 také naznačovaly, že léčba první linie chemoterapií by mohla zlepšit přežití bez progrese (PFS) u pacientů s pokročilým adenokarcinomem esofagogastrické junkce, ale přínos OS nebyl významný [17]. Výsledky studie Keykeynote 590 prokázaly, že léčba první linie pabolizumabem v kombinaci s chemoterapií (režim cisplatina + fluorouracil) významně prodloužila přežití pacientů s pokročilým spinocelulárním karcinomem jícnu s CPS ≥ 10, ačkoli tato výhoda nebyla prokázána u neselektivních populací [18 ]. Výsledky studie CheckMate 577 jsou důkazem konceptu konceptu) potvrdily, že pooperační adjuvantní umab sodný může významně zlepšit přežití bez onemocnění (DFS) pacientů s lokálně pokročilým karcinomem jícnu a karcinomem jícnu a jícnu s vysokým rizikem recidivy, jak bylo hodnoceno patologií po neoadjuvantní chemoradioterapii kombinované s radikální operací [19].

Podle výsledků CheckMate 577 by u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem jícnu ve stadiu ypT1 nebo ypN1 nebo nad ním po předoperační indukční chemoradioterapii mohla adjuvantní léčba umab sodným významně prodloužit DFS [HR (96,4% CI) 0,69 (0,56 -- 0,86); P = 0,0003][19]. Přestože výsledky této studie byly přijaty a doporučeny směrnicemi NCCN jako důkaz ihned po zveřejnění (NCCN 2020 v5.0), podíl pacientů s spinocelulárním karcinomem jícnu je menší než 30 % a pacienti s pooperačními negativními lymfatickými uzlinami mají nebyl dosažen statistický rozdíl, takže zda je v souladu s populací pacientů v Číně, vyžaduje další ověření. Vzhledem k nedostatku účinné adjuvantní terapie po operaci lokálně pokročilého spinocelulárního karcinomu jícnu a slibným předběžným výsledkům inhibitorů PD-1 u pokročilého spinocelulárního karcinomu jícnu se adjuvantní imunoterapie po operaci spinocelulárního karcinomu jícnu jeví jako proveditelná.

Jako perorální chemoterapeutický lék je Teggio pro pacienty pohodlnější. Ve studii rakoviny jícnu Chen[20] et al. zjistili, že CCRT v kombinaci s S-1 je tolerovatelná u starších pacientů s karcinomem jícnu a OS významně prospívá ve srovnání se samotnou radioterapií. Orální podávání S-1 zlepšuje komplianci pacienta a očekává se, že tento režim se stane preferovaným režimem pro starší pacienty s rakovinou jícnu. Hirahara N[21] a kol. studovali 20 pacientů s spinocelulárním karcinomem jícnu, kteří dostávali neoadjuvantní chemoterapii (NAC) a 22 pacientů, kteří v letech 2011–2020 nepodstupovali neoadjuvantní chemoterapii a užívali S-1, týdenní klidový režim po 2 týdnech podávání jako toleranci pooperační adjuvantní terapie. Jeden rok po operaci bylo 17 pacientů (77,2 %) ve skupině bez NAC a 16 pacientů (80,0 %) ve skupině NAC stále léčeno S-1 podle plánu a nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl ve skupině S-1 míra pokračování (p = 0,500), což naznačuje, že S-1 může být použit jako bezpečný a udržitelný režim adjuvantní chemoterapie pro pacienty s rakovinou jícnu s nebo bez NAC. Fu a kol. [22] zahrnovali 400 pacientů léčených pooperační chemoterapií a 582 pacientů léčených pouze chirurgickým zákrokem. Ve skupině chemoterapie bylo 69 pacientů léčeno S-1, 68 tabletami Tegafur a zbytek byl léčen intravenózní chemoterapií. V celém studijním souboru byl 3letý OS ve skupině S + CT významně vyšší než ve skupině S (66,3 % vs. 49,9 %, p < 0,001), tyto údaje byly potvrzeny ve shodné skupině (3leté OS, 72,9 % vs. 62,0 %, p < 0,001). Multivariační Coxova regresní analýza ukázala, že adjuvantní chemoterapie byla nezávislým prognostickým faktorem ESCC a pacienti užívající perorální chemoterapii měli podobný OS jako pacienti užívající intravenózní chemoterapii. Bylo také potvrzeno, že adjuvantní chemoterapie může významně zlepšit OS pacientů s pN+ ESCC. Ve srovnání s intravenózní chemoterapií má perorální chemoterapie (S-1) podobnou účinnost a méně vedlejších účinků, což může být lepší volba.

U pacientů s pN0 Wang et al. [23] retrospektivně analyzovali pacienty ESCC hrudního segmentu pT3N0M0, kteří podstoupili ezofagektomii od ledna 2008 do prosince 2012, a použili multivariační Coxův model proporcionálního rizika ke stanovení faktorů spojených s celkovou recidivou (TR), lokální recidivou (LR) a vzdálenými metastázami (DM). . U 692 pacientů bylo po 3 a 5 letech zjištěno TR, LR a DM 35,8 % a 41,0 %, 28,7 % a 32,1 %, 16,8 % a 21,1 %, přičemž hlavní příčinou léčby byla LR selhání u pacientů s hrudní ESCC pT3N0M0 po dvou polích disekce. Liu, Zhu a kol. [24, 25] všichni zjistili, že DFS a OS u pacientů s pN0 léčených pooperační radioterapií nebo chemoradioterapií byly významně vyšší než ve skupině léčené pouze chemoterapií, což odráží účinnost adjuvantní terapie u pacientů s pN0.

V souhrnu můžeme vidět, že pooperační použití perorální perorální chemoterapie může přinést podobnou účinnost a lepší bezpečnost jako intravenózní chemoterapie u pacientů s pN+ spinocelulárním karcinomem jícnu. Mezitím checkmate577 potvrdil, že pooperační použití nabriliumabu u pacientů s neoadjuvantní chemoterapií může přinést delší DFS u pacientů s pN+. Adjuvantní terapie pooperační radioterapie u pacientů s pN0 může také zlepšit DFS a OS pacientů. U pacientů s spinocelulárním karcinomem jícnu, kteří nepodstoupili předoperační radioterapii, je však stále třeba diskutovat o pooperační léčbě.

Cílem tohoto projektu je proto prozkoumat účinnost pooperačního chemtiggio kombinovaného s tyrellizumabem u pacientů s ESCC s dlaždicobuněčným karcinomem jícnu, kteří před operací nepodstoupili neoadjuvantní radioterapii u pacientů s radikální resekcí a negativními patologickými lymfatickými uzlinami po operaci.