NAFLD患者の脂肪症、腸機能、グルコースおよび脂質代謝に対するトマト摂取の影響

慢性肝疾患は、罹患率および死亡率の主な原因の 1 つです。 肝疾患による死亡率の増加は、西洋諸国の臨床現場で観察される最も頻繁な慢性肝疾患である NAFLD の有病率の増加と関連しています。 「脂肪肝」という用語は NAFLD の特徴であり、肝細胞内の 5% を超える脂肪沈着を指し、アルコール摂取、ウイルス感染、薬物の使用とは無関係です。 脂肪肝と、脂肪沈着が線維化の有無にかかわらず小葉の炎症に関連する NAFLD のサブタイプである非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) を区別することは可能であり、肝硬変への進行の可能性のリスクを特徴とし、おそらく肝細胞がんに。 脂肪肝は、NAFLD を特徴付けるすべての肝臓の変化、特に炎症と線維症の独立した危険因子です。 肝臓超音波検査によって評価された NAFLD の有病率は、世界的に平均 30.69% です。 過去 10 ～ 15 年間で、その有病率は常に肝臓超音波検査によって評価され、+38.7% 増加し、1990 ～ 2006 年の期間の 25.16% から 2016 ～ 2019 年の期間の 34.59% に増加しました。 NAFLD の有病率が最も高いのはラテンアメリカ (44.37%) である場合、北米では 31.2%、西ヨーロッパでは 25.1% になります。 イタリアで行われた研究では、非侵襲的手段で診断された場合、一般人口におけるNAFLDの有病率は22.5〜27.0%で、線維症の有病率は2%であることが示されています。 NAFLD 患者の全原因による死亡率は 1000 人年あたり 12.60 人ですが、心血管疾患による死亡率、肝外腫瘍、肝臓関連の原因による死亡率はそれぞれ 1000 人年あたり 4.20 人です。 1000 人年あたり、0.92 人年あたり。 NAFLD の発症と進行には、インスリン抵抗性と全身性炎症の役割に加えて、腸と肝臓の間の関係経路も関与しており、腸内微生物叢の種類によって影響を受けます。 年齢もこれらの肝疾患の進行に影響を及ぼし、進行するにつれて NAFLD および関連する線維症の有病率が増加します。 さらに、NAFLD の有病率は、脂質異常症や 2 型糖尿病などの代謝異常の増加と並行して増加しています。 NAFLDに罹患した人の主な死因は心血管疾患と肝外悪性腫瘍であるが、進行性肝線維症は「それ自体」肝疾患の転帰にとって好ましくない予後マーカーであるようである。 NAFLDの治療に正式に承認された薬理学的療法がないため、ヨーロッパの臨床ガイドラインとメタ分析による体系的レビューは、ライフスタイルに基づいた介入を推奨しています。 これらには主に、食事の量的および質的な変更と定期的な身体運動の増加が含まれており、これらを合わせて NAFLD 患者の管理のための最良の治療戦略と考えられます。 食事は肝脂肪の量とインスリン抵抗性を減らすことで NAFLD を改善し、運動は体重減少を促進し、肝機能を改善します。 したがって、食事は、NAFLD などの代謝関連疾患と戦う効果的な予防ツールとして機能します。 特に、ポリフェノールを多く含む果物は、高い抗炎症作用、抗血栓作用、抗増殖作用を発揮することがわかっています。 最近、食用ブドウのポリフェノール抽出物が細胞の増殖と成長を阻害するだけでなく、細胞の形態に影響を与え、その移動能力を阻害することが、ヒト結腸直腸癌細胞株で in vitro で実証されました。 これらのデータは、ブドウが栄養補助食品として健康に効果があり、酸化、細胞の炎症、転移のメカニズムを防ぐことができるという考えを裏付けています。 さらに、健康なボランティアを対象とした臨床試験では、ブドウを毎日摂取すると、「消化管がんの代謝」に代謝的に関連するmiRNAと呼ばれる小さな一本鎖非コードRNA分子の発現が下方制御される可能性があることが実証された。 したがって、それらの阻害は、腫瘍性の意味での細胞の形質転換の防止につながると考えられます。 最近、食品の抗酸化物質の中でも、カロテノイド科に属するフィトケミカルであるリコピンに特に注目が集まっています。 リコピンは野菜に豊富に含まれており、野菜の特徴的な色の原因となっています。 その生理活性特性は、生物学的利用能、代謝、他のカロテノイドとの相互作用など、多くの要因の影響を受けます。 自然界では、リコピンはトランス アイソフォームで存在し、これが高温下 (トランスからシス) での生物学的利用能の原因となります。 リコピンはシス型であるため、生体利用効率がより高いと考えられています。 これは脂溶性物質であるため、食事性脂肪の摂取によりその生物学的利用能が増幅されます。 地中海食におけるリコピンの主な供給源はトマトとトマト製品です。 ヨーロッパの人口では、リコピンの消費量は 1 日あたり 5 ～ 7 mg の間で変化しており、1 日の摂取量の 80% 以上がトマトベースの製品から来ています。 いくつかの研究は、リコピンの抗炎症作用と抗酸化作用を決定するその構造と親油性の性質に起因する、リコピンの健康に対する有益な効果を実証しています。 最近の研究では、腸内細菌叢の変化が NAFLD の予防または治療の新しい戦略となる可能性があることが示唆されており、特定の食事と定期的な身体運動が腸内細菌叢の組成の変化を誘発し、それが結果的に NAFLD の増加に寄与する可能性があることが知られています。インスリンの。 感受性と肝臓の脂質代謝。 さらに、最近の前向き研究では、NAFLDは、器質的病変によるものではなく、頻繁な下痢または長期の便秘を伴う腹痛と腹部膨満を特徴とする疾患である過敏性腸症候群（IBS）の発症リスクが20％増加することを観察しました。 、多くの場合、周期的な交替、排便後の症状の軽減、排便の頻度および/または便の硬さの変化。 IBS は一般人口の 4.1% ～ 10.1% が罹患しており、生活の質の低下と医療費の増加の原因となっているため、IBS の症状を改善できるライフスタイル要因を特定することが優先事項となっています。 IBSは、炎症誘発性サイトカインの循環レベルの変動（腫瘍壊死因子（TNF）-α、インターロイキン（IL）-6などの増加およびIL-10の減少）、肝臓-脳-腸および腸-肝臓の間のクロストークを共有します。軸、腸内微生物叢の機能不全、腸関門の変化、腸運動性の変化などを考慮すると、NAFLD の改善または悪化が IBS の改善または悪化に有利に働く可能性を排除することはできません。 さらに、NAFLD では腸のバリア機能を調節する機構が変化しており、この状況が悪化要因となっていることがわかっています。 肝疾患に伴う炎症は、胃腸 (GI) 障害の発症に重要な役割を果たしている可能性があります。 これは、生体全体に影響を及ぼす慢性的な低強度状態です。 炎症は組織内の炎症性サイトカインの増加に関連しており、免疫応答を活性化することによって細胞の代謝経路を変化させます。 一般に、慢性的な低レベルの炎症と代謝ホルモン濃度の変動は、腹腔内の脂肪組織の分布と腸内細菌叢の細菌集団の変化とともに、胃腸疾患の発症に関与する主な要因となります。まさに腸関門の変化を通じて発症する病状です。 腸関門は、体液性シグナルや、さまざまな方法で疑問視されている一連の異なる分子にも応答する動的システムと考えることができます。 これらの中で、密着結合 (TJ) の機能を調節できる GI ペプチドであるゾヌリンを考慮することが重要です。 血清ゾヌリンレベルは、粘膜バリア障害の程度と相関することが示されています。 細胞および/または TJ の損傷は、腸管透過性 (PI) の正しい機能に重大な影響を与える可能性があります。 I-FABP (腸管脂肪酸結合タンパク質) は、脂肪酸の輸送を担う上皮細胞に存在するサイトゾルタンパク質です。 膜の完全性が失われた後、それらは循環中に放出され、尿中に急速に除去されます。したがって、それらは腸上皮の細胞レベルでの初期損傷の非侵襲性マーカーを表します。 同様に、腸絨毛の上層で高レベルの活性を持つ細胞内酵素であるヘックオキシダーゼ（DAO）は、腸上皮の完全性の血清マーカーと考えられています。 バリア機能の変化により、細菌とその生成物の侵入が促進される可能性があります。 グラム陰性菌の細胞壁の主成分であるリポ多糖類（LPS）は、バリア機能に影響を与えることがわかっています。 生理学的条件下では、LPS は無傷の上皮を通過することができませんが、上皮の完全性が低下すると、消化管関門を通過することができます。 トリプトファンは人間の体内では合成されないため、人間にとって必須アミノ酸です。共生細菌はトリプトファンを異化してさまざまな誘導体にし、腸から吸収されて尿中に排出されます。 これらの化合物のうちの 2 つ、インドキシル硫酸と 3-メチルインドール (スカトール) は、現在、小腸と結腸の腸内細菌叢の異常を診断するために使用されています。

この研究は、栄養介入を伴うランダム化対照研究になります。NAFLD に罹患している 60 名の被験者が登録され、研究の 2 つのグループ (対照群と治療群) にランダムに割り当てられます。

グループ A (治療): このグループに登録された被験者は、1 日あたり 200 g の新鮮な生トマトと 50 g のソースを摂取する必要があります。 グループ B (対照): このグループに登録された被験者は、トマトを含まない 1 つの食事を遵守する必要があります。配属される部門に応じて、従うべき食事に関する正確な指示が提供されます。 治療は 6 週間続き、V0 (スクリーニング来院) に加えて、他の 2 回の来院 (V1 ～ V2) が計画されています。

V0 では、以下の検査が行われます。 病歴。フィブロスキャン、脂肪肝の程度を評価します。 - 人体計測的特徴（BMI、腹囲）の検出。 BIAテスト。

登録済みの患者は、7 日後に個別の食事プランを受け取るために V1 に戻るよう招待されます。 V1 では、静脈穿刺による採血と DEXA を使用した体組成評価が行われます。 全血および血清サンプルは、日常的な血液化学および栄養、代謝および心臓血管のリスクパラメーターの測定のために中央検査室に送られます。 その結果に基づいて、HOMA指数や脂肪肝の程度FLI（脂肪肝指数）、肝線維化度（FIB-4）が算出されます。 主なアディポカイン (レプチン、RBP-4、ビスファチン)、主な肝成長因子 (HGF、フェチュイン A、FGF21、FGF19、PAI-1)、および主な炎症促進性サイトカイン (高感度 C 反応性タンパク質、IL-6、 IL-8、TNF-α) および抗炎症剤 (IL-4)。他のアリコートはリピドミクスおよび生化学分析に使用されます。 V1 と V2 の時点で被験者から採取した血清サンプルについて、SOD1 酵素と SOD2 酵素 (スーパーオキシドジスムターゼ 1 と 2) の研究を通じて、抗酸化活性、炎症状態、および解糖酵素の血清レベルが評価されます。 IL-6、TNF-α、酵素フルクトサミン 3-キナーゼ、グリオキサラーゼ。 研究対象者にはまた、腸内細菌叢の評価と糞便ゾヌリンおよび糞便メタボロームの測定のために、2つの尿サンプルと同様に2つの便サンプルを持参するよう求められます。