Efectos del consumo de tomate sobre la esteatosis, la función intestinal y el metabolismo de la glucosa y los lípidos en sujetos con EHGNA

Las enfermedades hepáticas crónicas se encuentran entre las principales causas de morbilidad y mortalidad. El aumento de la mortalidad por enfermedad hepática se ha asociado con la mayor prevalencia de NAFLD, que es la enfermedad hepática crónica más frecuente observada en la práctica clínica en los países occidentales. El término "esteatosis hepática" es el sello distintivo de NAFLD y se refiere a un depósito de grasa en las células del hígado superior al 5% y que no está relacionado con la ingesta de alcohol ni con infecciones virales ni con el uso de drogas. Es posible distinguir entre esteatosis hepática y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), un subtipo de NAFLD en el que el depósito de grasa se asocia con inflamación lobulillar, con o sin fibrosis, caracterizada por el riesgo de una posible progresión a cirrosis hepática y, posiblemente, al carcinoma hepatocelular. La esteatosis hepática es un factor de riesgo independiente para todas las alteraciones hepáticas que caracterizan a la EHGNA, en particular la inflamación y la fibrosis. A nivel mundial, la prevalencia de NAFLD, evaluada mediante ecografía hepática, es en promedio del 30,69%. En los últimos 10-15 años su prevalencia, siempre valorada mediante ecografía hepática, ha aumentado un +38,7%, pasando del 25,16% en el periodo 1990-2006 al 34,59% en el periodo 2016-2019. Si la mayor prevalencia de NAFLD se da en América Latina (44,37%), es del 31,2% en América del Norte y del 25,1% en Europa Occidental. Los estudios realizados en Italia indican una prevalencia de NAFLD del 22,5 al 27,0 % en la población general, con una prevalencia del 2 % de fibrosis, diagnosticada por medios no invasivos. En pacientes con EHGNA, la tasa de mortalidad por todas las causas es de 12,60 por 1.000 personas-año, mientras que la de causas cardiovasculares, tumores extrahepáticos y causas relacionadas con el hígado es, respectivamente, de 4,20 por 1.000 personas/año2,83. por 1.000 personas-año y 0,92 por 1.000 personas-año. En la aparición y progresión de la NAFLD, además del papel de la resistencia a la insulina y la inflamación generalizada, también están implicadas vías de relación entre el intestino y el hígado, a su vez influenciadas por el tipo de microbiota intestinal. La edad también influye en la evolución de estas enfermedades hepáticas y, a medida que avanzan, aumenta la prevalencia de EHGNA y fibrosis relacionada. Además, la prevalencia de NAFLD aumenta en paralelo con el aumento de la presencia de alteraciones metabólicas como la dislipidemia y la diabetes mellitus tipo 2. Aunque las principales causas de muerte en personas afectadas por NAFLD son las enfermedades cardiovasculares y las neoplasias malignas extrahepáticas, la fibrosis hepática avanzada parece ser "en sí misma" un marcador de pronóstico desfavorable para los resultados de las enfermedades hepáticas. En ausencia de terapias farmacológicas oficialmente aprobadas para el tratamiento de NAFLD, las guías clínicas europeas y las revisiones sistemáticas con metanálisis recomiendan intervenciones basadas en el estilo de vida. Estos implican principalmente cambios cuantitativos y cualitativos en la dieta y un aumento del ejercicio físico regular, considerados en conjunto como la mejor estrategia terapéutica para el manejo de los pacientes con EHGNA. La dieta puede mejorar la NAFLD al reducir la cantidad de grasa hepática y la resistencia a la insulina, mientras que el ejercicio promueve la pérdida de peso y mejora la función hepática. Por tanto, la dieta actúa como una herramienta de prevención eficaz en la lucha contra enfermedades relacionadas con el metabolismo, como la EHGNA. En particular, se ha demostrado que la fruta con su alto contenido en polifenoles ejerce una alta acción antiinflamatoria, antitrombótica y antiproliferativa. Recientemente, se ha demostrado in vitro en líneas celulares de carcinoma colorrectal humano que los extractos polifenólicos de uva de mesa pueden inhibir la proliferación y el crecimiento celular, así como influir en la morfología de la célula, inhibiendo su capacidad de migración. Estos datos apoyan la idea de que la uva, como nutracéutico, puede tener efectos sobre la salud y prevenir los mecanismos de oxidación, inflamación celular y metástasis. Además, un ensayo clínico con voluntarios sanos demostró que la ingesta diaria de uvas puede regular negativamente la expresión de pequeñas moléculas de ARN monocatenario no codificante, llamadas miARN, metabólicamente asociadas con el "metabolismo del cáncer del tracto gastrointestinal". Por tanto, su inhibición conduciría a impedir la transformación de la célula en sentido neoplásico. Recientemente, entre los antioxidantes alimentarios se ha prestado especial atención al licopeno, un fitoquímico perteneciente a la familia de los carotenoides. El licopeno se encuentra en abundancia en las verduras y es el responsable de su color característico. Sus propiedades bioactivas están influenciadas por muchos factores, como la biodisponibilidad, el metabolismo y la interacción con otros carotenoides. En la naturaleza, el licopeno se presenta en su isoforma trans, que es responsable de su biodisponibilidad en presencia de temperaturas elevadas (de trans a cis). Se supone que debido a la forma cis, el licopeno tiene una mayor biodisponibilidad. Al ser una sustancia liposoluble, el consumo asociado de grasas dietéticas amplifica su biodisponibilidad. Las principales fuentes de licopeno en la dieta mediterránea son los tomates y sus productos. En la población europea el consumo de licopeno varía entre 5 y 7 mg/día y más del 80% de su ingesta diaria proviene de productos a base de tomate. Varios estudios han demostrado los efectos beneficiosos del licopeno sobre la salud derivados de su estructura y naturaleza lipófila, que determina sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes. Estudios recientes sugieren que los cambios en la microbiota intestinal pueden representar una nueva estrategia para prevenir o tratar la EHGNA y ahora se sabe que una dieta específica y ejercicio físico regular pueden inducir cambios en la composición de la microbiota intestinal, que a su vez contribuyen a un aumento. de insulina. sensibilidad y metabolismo de los lípidos hepáticos. Además, un estudio prospectivo reciente observó que la NAFLD se asocia con un aumento del 20% en el riesgo de desarrollar síndrome del intestino irritable (SII), una enfermedad que no se debe a lesiones orgánicas y se caracteriza por dolor e hinchazón abdominal, asociados con diarrea frecuente o estreñimiento prolongado. , a menudo en alternancia periódica, alivio de los síntomas después de la defecación, modificación de la frecuencia de las deposiciones y/o de la consistencia de las heces. El SII afecta entre el 4,1% y el 10,1% de la población general y es responsable de una reducción de la calidad de vida y de un aumento de los costes sanitarios y, por tanto, es una prioridad identificar factores del estilo de vida que puedan mejorar los síntomas del SII. Desde NAFLD y El SII comparte variaciones en los niveles circulantes de citocinas proinflamatorias (aumento del factor de necrosis tumoral (TNF) -α, interleucina (IL) -6, etc. y reducción de IL-10), interferencias entre el hígado-cerebro-intestino y el intestino-hígado. eje, disfunción de la microbiota intestinal, alteraciones de la barrera intestinal y alteraciones de la motilidad intestinal, no se puede excluir que la mejora o el empeoramiento de la NAFLD puedan favorecer la mejora o el empeoramiento del SII. Además, se ha visto que los mecanismos que regulan la función de la barrera intestinal están alterados en la EHGNA y esta situación representa un agravante. La inflamación asociada con la enfermedad hepática puede, a su vez, desempeñar un papel importante en el desarrollo de trastornos gastrointestinales (GI). Es un estado crónico de baja intensidad que involucra a todo el organismo. La inflamación está relacionada con un aumento de citoquinas inflamatorias en los tejidos que, al activar las respuestas inmunes, alteran las vías metabólicas celulares. En general, la inflamación crónica de bajo nivel y la variación en la concentración de hormonas metabólicas, junto con la distribución del tejido adiposo en la cavidad abdominal y las alteraciones en las poblaciones bacterianas de la microbiota intestinal, representan los principales factores implicados en el desarrollo de enfermedades gastrointestinales. patologías que desarrollan precisamente a través de alteraciones de la barrera intestinal. La barrera intestinal puede considerarse un sistema dinámico que responde también a señales humorales y a una serie de moléculas diferentes que, de diversas formas, son cuestionadas. Entre ellos, es importante considerar la zonulina, un péptido gastrointestinal capaz de modular la funcionalidad de las uniones estrechas (TJ). Se ha demostrado que los niveles séricos de zonulina se correlacionan con el grado de deterioro de la barrera mucosa. El daño celular y/o TJ puede tener un impacto significativo en el correcto funcionamiento de la permeabilidad intestinal (PI). Las I-FABP (proteínas de unión a ácidos grasos intestinales) son proteínas citosólicas presentes en las células epiteliales responsables del transporte de ácidos grasos. Pueden liberarse a la circulación tras la pérdida de la integridad de la membrana y se eliminan rápidamente por la orina; por tanto, representan marcadores no invasivos de daño temprano a nivel celular del epitelio intestinal. Asimismo, la heck oxidasa (DAO), una enzima intracelular con un alto nivel de actividad en la capa superior de las vellosidades intestinales, se considera un marcador sérico de la integridad epitelial intestinal. Las alteraciones en la función barrera pueden favorecer la entrada de bacterias y sus productos. Se ha descubierto que el lipopolisacárido (LPS), un componente predominante en la pared celular de las bacterias Gram negativas, influye en la función de barrera. En condiciones fisiológicas, el LPS no puede cruzar el epitelio intacto, pero en presencia de una integridad epitelial reducida, puede cruzar la barrera gastrointestinal. El triptófano es un aminoácido esencial para el ser humano ya que no se sintetiza en el ser humano; Las bacterias comensales catabolizan el triptófano en diversos derivados, que son absorbidos por el intestino y eliminados por la orina. Dos de estos compuestos, el sulfato de indoxilo y el 3-metilindol (escatol), se utilizan actualmente para diagnosticar la disbiosis del intestino delgado y del colon.

El estudio será un estudio aleatorizado y controlado con intervención nutricional: 60 sujetos, que padecen NAFLD, serán inscritos y asignados aleatoriamente a los dos grupos del estudio (grupo de control y grupo de tratamiento):

Grupo A (Tratamiento): los sujetos inscritos en este grupo deberán consumir 200 g de tomates frescos crudos y 50 g de salsa al día Grupo B (Control): los sujetos inscritos en este grupo deberán cumplir con una dieta libre de tomate Todos los grupos Recibir instrucciones precisas sobre la dieta a seguir, dependiendo del brazo al que serán asignados. El tratamiento tendrá una duración de 6 semanas y, además de la V0 (Screening Visit), están previstas otras 2 visitas (V1-V2).

En V0, estará sujeto a: Historial médico; Fibroscan, para evaluar el grado de esteatosis hepática; - Detección de características antropométricas (IMC, circunferencia abdominal); Prueba BIA.

Se invitará a los pacientes inscritos a regresar para V1, después de 7 días para recibir el plan de alimentación personalizado. En V1, serán sometidos a muestras de sangre mediante venopunción y evaluación de la composición corporal mediante DEXA. Se enviarán muestras de sangre total y suero al laboratorio central para la medición de la química sanguínea de rutina y los parámetros de riesgo nutricional, metabólico y cardiovascular. Con base en los resultados se calculará el índice HOMA y el grado de esteatosis hepática FLI (índice de hígado graso) y fibrosis hepática (FIB-4). Las principales adipocinas (leptina, RBP-4, visfatina), los principales factores de crecimiento hepático (HGF, Fetuin-A, FGF21, FGF19, PAI-1) y las principales citocinas proinflamatorias (proteína C reactiva de alta sensibilidad, IL-6, IL-8, TNF-α) y antiinflamatorio (IL-4); Se utilizarán otras alícuotas para análisis lipidómicos y bioquímicos. Sobre las muestras de suero tomadas de los sujetos en los momentos V1 y V2, se evaluará la actividad antioxidante y el estado inflamatorio y los niveles séricos de las enzimas desglicantes, mediante el estudio de las enzimas SOD1 y SOD2 (superóxido dismutasa 1 y 2), IL-6, TNF-alfa y las enzimas Fructosamina 3-quinasa y glioxalasa. También se pedirá a los sujetos del estudio que traigan dos muestras de heces para la evaluación de la microbiota intestinal y para la medición de zonulina fecal y metaboloma fecal, así como dos muestras de orina.