Effekter av tomatforbruk på Steatose, tarmfunksjon og glukose- og lipidmetabolisme hos personer med NAFLD

Kroniske leversykdommer er blant de viktigste årsakene til sykelighet, dødelighet. Økningen i dødelighet av leversykdom har vært assosiert med den større prevalensen av NAFLD, som er den hyppigste kroniske leversykdommen som er observert i klinisk praksis i vestlige land. Begrepet "hepatisk steatose" er kjennetegnet for NAFLD og refererer til et fettinnskudd i levercellene på over 5 % og som ikke er relatert til alkoholinntak eller virusinfeksjoner eller bruk av medikamenter. Det er mulig å skille mellom leversteatose og ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), en undertype av NAFLD der fettavsetning er assosiert med lobulær betennelse, med eller uten fibrose, preget av risiko for mulig progresjon til levercirrhose og, evt. til hepatocellulært karsinom. Hepatisk steatose er en uavhengig risikofaktor for alle leverendringer som karakteriserer NAFLD, spesielt betennelse og fibrose. Globalt er prevalensen av NAFLD, vurdert ved leverultralyd, i gjennomsnitt 30,69 %. I løpet av de siste 10-15 årene har prevalensen, alltid vurdert ved leverultralyd, økt med +38,7 %, fra 25,16 % i perioden 1990-2006 til 34,59 % i perioden 2016 -2019. Hvis den høyeste prevalensen av NAFLD er i Latin-Amerika (44,37%), er den 31,2% i Nord-Amerika og 25,1% i Vest-Europa. Studier utført i Italia indikerer en prevalens av NAFLD på 22,5 -27,0 % i den generelle befolkningen, med en prevalens på 2 % av fibrose, diagnostisert på ikke-invasiv måte. Hos pasienter med NAFLD er dødeligheten for alle årsaker lik 12,60 per 1000 personår, mens den fra kardiovaskulære årsaker, ekstrahepatiske svulster og leverrelaterte årsaker er henholdsvis lik 4,20 per 1000 personer/år,2,83 per 1000 årsverk og 0,92 per 1000 årsverk. I utbruddet og progresjonen av NAFLD, ved siden av rollen til insulinresistens og generalisert betennelse, er også relasjonsveier mellom tarmen og leveren involvert, i sin tur påvirket av typen tarmmikrobiota. Alder påvirker også utviklingen av disse leversykdommene, og etter hvert som de utvikler seg, øker forekomsten av NAFLD og relatert fibrose. Videre øker prevalensen av NAFLD parallelt med økningen i tilstedeværelsen av metabolske endringer som dyslipidemi og type 2 diabetes mellitus. Selv om de viktigste dødsårsakene hos personer som er rammet av NAFLD er hjerte- og karsykdommer og ekstrahepatiske maligniteter, ser fibrose fremskreden ut til å være "i seg selv" en ugunstig prognostisk markør for utfallene av leversykdommer. I mangel av offisielt godkjente farmakologiske terapier for behandling av NAFLD, anbefaler europeiske kliniske retningslinjer og systematiske oversikter med metaanalyser livsstilsbaserte intervensjoner. Disse involverer hovedsakelig kvantitative og kvalitative endringer i kostholdet og en økning i regelmessig fysisk trening, sett sammen som den beste terapeutiske strategien for behandling av pasienter med NAFLD. Kosthold kan forbedre NAFLD ved å redusere mengden leverfett og insulinresistens, mens trening fremmer vekttap og forbedrer leverfunksjonen. Dietten fungerer derfor som et effektivt forebyggende verktøy for å bekjempe metabolske sykdommer, som NAFLD. Spesielt har frukt med sitt høye innhold av polyfenoler vist seg å ha en høy antiinflammatorisk, antitrombotisk og antiproliferativ virkning. Nylig har det blitt demonstrert in vitro på humane kolorektal karsinomcellelinjer at borddruepolyfenoliske ekstrakter kan hemme celleproliferasjon og -vekst samt påvirke cellens morfologi, og hemme dens migrasjonskapasitet. Disse dataene støtter ideen om at druer, som et næringsmiddel, kan ha helseeffekter og forhindre mekanismene for oksidasjon, cellulær betennelse og metastaser. Videre viste en klinisk studie på friske frivillige at det daglige inntaket av druer kan nedregulere uttrykket av små enkelttrådede ikke-kodende RNA-molekyler, kalt miRNA, metabolsk assosiert med "metabolismen av kreft i mage-tarmkanalen". Derfor vil deres inhibering føre til å forhindre transformasjon av cellen i neoplastisk forstand. Nylig, blant matantioksidanter, har spesiell oppmerksomhet blitt rettet mot lykopen, et fytokjemikalium som tilhører karotenoidfamilien. Lykopen finnes rikelig i grønnsaker og er ansvarlig for deres karakteristiske farge. Dens bioaktive egenskaper påvirkes av mange faktorer, som biotilgjengelighet, metabolisme og interaksjon med andre karotenoider. I naturen forekommer lykopen i sin trans-isoform, som er ansvarlig for dens biotilgjengelighet i nærvær av forhøyede temperaturer (trans til cis). Det antas at lykopen er mer biotilgjengelig på grunn av cis-formen. Siden det er et fettløselig stoff, forsterker det tilknyttede forbruket av diettfett dets biotilgjengelighet. De viktigste kildene til lykopen i middelhavsdietten er tomater og tomatprodukter. I den europeiske befolkningen varierer lykopenforbruket mellom 5 og 7 mg/dag, og over 80 % av det daglige inntaket kommer fra tomatbaserte produkter. Flere studier har vist de gunstige effektene av lykopen på helsen som følge av dens struktur og lipofile natur, som bestemmer dens antiinflammatoriske og antioksidanteffekter. Nyere studier tyder på at endringer i tarmmikrobiota kan representere en ny strategi for å forebygge eller behandle NAFLD, og ​​det er nå kjent at et spesifikt kosthold og regelmessig fysisk trening kan indusere endringer i sammensetningen av tarmmikrobiotaen, som igjen bidrar til en økning av insulin. følsomhet og lipidmetabolisme i leveren. Videre observerte en nylig prospektiv studie at NAFLD er assosiert med en økning i 20 % risiko for å utvikle irritabel tarmsyndrom (IBS), en sykdom som ikke skyldes organiske lesjoner og preget av magesmerter og magehevelse, assosiert med hyppig diaré eller langvarig forstoppelse , ofte i periodisk veksling, lindring av symptomer etter avføring, endring av frekvensen av avføring og/eller konsistens i avføringen. IBS påvirker 4,1 % til 10,1 % av den generelle befolkningen og er ansvarlig for en reduksjon i livskvalitet og en økning i helsekostnader, og derfor er det en prioritet å identifisere livsstilsfaktorer som kan forbedre IBS-symptomene. Siden NAFLD og IBS deler variasjoner i sirkulerende nivåer av proinflammatoriske cytokiner (økt tumornekrosefaktor (TNF)-α, interleukin (IL)-6, osv. og reduksjon i IL-10), krysstale mellom lever-hjerne-tarm og tarm-lever akse, dysfunksjon av tarmmikrobiota, endringer i tarmbarrieren og endringer i tarmmotilitet, kan det ikke utelukkes at forbedring eller forverring av NAFLD kan favorisere forbedring eller forverring av IBS. Videre har man sett at mekanismene som regulerer tarmbarrierefunksjonen er endret i NAFLD og denne situasjonen representerer en skjerpende faktor. Betennelse assosiert med leversykdom kan i sin tur spille en betydelig rolle i utviklingen av gastrointestinale (GI) lidelser. Det er en kronisk lavintensitetstilstand som involverer hele organismen. Betennelse er relatert til en økning i inflammatoriske cytokiner i vev som, ved å aktivere immunresponser, endrer cellulære metabolske veier. Generelt representerer kronisk lavnivåbetennelse og variasjonen i konsentrasjonen av stoffskiftehormoner, sammen med fordelingen av fettvev i bukhulen og endringer i bakteriepopulasjonene i tarmmikrobiota, de viktigste faktorene som er involvert i utviklingen av gastrointestinal. patologier som de utvikler nettopp gjennom endringer i tarmbarrieren. Tarmbarrieren kan betraktes som et dynamisk system som også reagerer på humorale signaler og på en rekke ulike molekyler som på ulike måter blir satt i tvil. Blant disse er det viktig å vurdere zonulin, et GI-peptid som er i stand til å modulere funksjonaliteten til tight junctions (TJ-er). Serumzonulinnivåer har vist seg å korrelere med omfanget av svekkelse av slimhinnebarrieren. Cellulær og/eller TJ-skade kan ha en betydelig innvirkning på korrekt funksjon av intestinal permeabilitet (PI). I-FABP-ene (intestinale fettsyrebindende proteiner) er cytosoliske proteiner som er tilstede i epitelceller som er ansvarlige for transport av fettsyrer. De kan slippes ut i sirkulasjonen etter tap av membranintegritet og elimineres raskt i urinen; derfor representerer de ikke-invasive markører for tidlig skade på cellenivå av tarmepitelet. På samme måte regnes heck oxidase (DAO), et intracellulært enzym med et høyt aktivitetsnivå i det øvre laget av tarmvilli, som en serummarkør for integritet i tarmepitel. Endringer i barrierefunksjonen kan favorisere inntreden av bakterier og deres produkter. Lipopolysakkarid (LPS), en dominerende komponent i celleveggen til gramnegative bakterier, har vist seg å påvirke barrierefunksjonen. Under fysiologiske forhold er ikke LPS i stand til å krysse intakt epitel, men i nærvær av redusert epitelial integritet kan den krysse GI-barrieren. Tryptofan er en essensiell aminosyre for mennesker siden den ikke syntetiseres hos mennesker; Kommensale bakterier kataboliserer tryptofan til forskjellige derivater, som absorberes av tarmen og elimineres i urinen. To av disse forbindelsene, indoksylsulfat og 3-metylindol (skatol), brukes for tiden for å diagnostisere tynntarm- og tykktarmsdysbiose.

Studien vil være en randomisert og kontrollert studie med ernæringsintervensjon: 60 forsøkspersoner som lider av NAFLD, vil bli registrert og tilfeldig tildelt de to gruppene i studien (kontrollgruppe og behandlingsgruppe):

Gruppe A (Behandling): forsøkspersonene som er registrert i denne gruppen, må innta 200 g ferske rå tomater og 50 g saus per dag. Gruppe B (kontroll): forsøkspersonene som er registrert i denne gruppen må overholde en diett fri for tomater. Alle grupper vil forsynes med nøyaktige instruksjoner om kostholdet som skal følges, avhengig av hvilken arm de vil bli tildelt. Behandlingen vil vare i 6 uker og i tillegg til V0 (Screening Visit), er det planlagt 2 andre besøk (V1-V2).

Ved V0, vil bli utsatt for: Sykehistorie; Fibroscan, for å evaluere graden av hepatisk steatose; - Påvisning av antropometriske egenskaper (BMI, abdominal omkrets); BIA-test.

Registrerte pasienter vil bli invitert til å returnere for V1, etter 7 dager for å motta den personlige matplanen. I V1 vil de bli utsatt for blodprøvetaking via venepunktur og vurdering av kroppssammensetning ved bruk av DEXA. Fullblods- og serumprøver vil bli sendt til sentrallaboratoriet for måling av rutinemessig blodkjemi og ernæringsmessige, metabolske og kardiovaskulære risikoparametere. Basert på resultatene vil HOMA-indeksen og graden av hepatisk steatose FLI (fettleverindeks) og hepatisk fibrose (FIB-4) beregnes. De viktigste adipokinene (leptin, RBP-4, visfatin), de viktigste levervekstfaktorene (HGF, Fetuin-A, FGF21, FGF19, PAI-1) og de viktigste proinflammatoriske cytokinene (høysensitivt C-reaktivt protein, IL-6, IL-8, TNF-a) og anti-inflammatorisk (IL-4); andre alikvoter vil bli brukt til lipidomik og biokjemiske analyser. På serumprøvene tatt fra forsøkspersonene på tidspunktene V1 og V2, vil antioksidantaktiviteten og den inflammatoriske tilstanden og serumnivåene til deglykantenzymene bli evaluert, gjennom studiet av SOD1 og SOD2 enzymene (superoksiddismutase 1 og 2), IL-6, TNF-alfa og enzymene Fructosamine 3-Kinase og glyoksalase. Studiepersonene vil også bli bedt om å ta med to avføringsprøver for evaluering av tarmmikrobiota og for måling av fekalt Zonulin og fekalt metabolom, samt to urinprøver.