食用番茄对 NAFLD 患者脂肪变性、肠道功能以及葡萄糖和脂质代谢的影响

慢性肝病是发病率和死亡率的主要原因之一。 肝病死亡率的增加与 NAFLD 的患病率增加有关，NAFLD 是西方国家临床实践中观察到的最常见的慢性肝病。 术语“肝脂肪变性”是NAFLD的标志，是指肝细胞中的脂肪沉积大于5%，并且与饮酒、病毒感染或使用药物无关。 可以区分肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，后者是 NAFLD 的一种亚型，其中脂肪沉积与小叶炎症相关，伴有或不伴有纤维化，其特征是可能进展为肝硬化的风险，并且可能，至肝细胞癌。 肝脂肪变性是所有以 NAFLD 为特征的肝脏改变（特别是炎症和纤维化）的独立危险因素。 在全球范围内，通过肝脏超声评估，NAFLD 的患病率平均为 30.69%。 在过去 10-15 年中，其患病率（始终通过肝脏超声评估）增加了 38.7%，从 1990-2006 年期间的 25.16% 增加到 2016 年 -2019 年期间的 34.59%。 如果说NAFLD患病率最高的是拉丁美洲（44.37%），那么北美为31.2%，西欧为25.1%。 在意大利进行的研究表明，通过非侵入性手段诊断，普通人群中 NAFLD 的患病率为 22.5 -27.0%，其中纤维化患病率为 2%。 NAFLD 患者的全因死亡率为每 1000 人年 12.60 人/年，而心血管原因、肝外肿瘤和肝脏相关原因的死亡率分别为每 1000 人年 4.20 人/年、2.83每1000人年和每1000人年0.92。 在 NAFLD 的发病和进展过程中，除了胰岛素抵抗和全身炎症的作用外，肠道和肝脏之间的关系途径也参与其中，而肠道菌群类型又受到影响。 年龄也会影响这些肝脏疾病的演变，随着疾病的进展，NAFLD 和相关纤维化的患病率也会增加。 此外，NAFLD 的患病率随着血脂异常和 2 型糖尿病等代谢改变的增加而增加。 尽管 NAFLD 患者的主要死亡原因是心血管疾病和肝外恶性肿瘤，但晚期肝纤维化“本身”似乎是肝病结果的不利预后标志。 由于缺乏官方批准的治疗 NAFLD 的药物疗法，欧洲临床指南和荟萃分析系统评价推荐基于生活方式的干预措施。 这些主要涉及饮食的量和质的改变以及增加定期体育锻炼，共同被认为是管理 NAFLD 患者的最佳治疗策略。 饮食可以通过减少肝脏脂肪量和胰岛素抵抗来改善 NAFLD，而运动则可以促进体重减轻并改善肝功能。 因此，饮食可以作为对抗代谢相关疾病（例如 NAFLD）的有效预防工具。 特别是多酚含量高的水果已被证明具有很强的抗炎、抗血栓和抗增殖作用。 最近，在人结直肠癌细胞系的体外实验证明，鲜食葡萄多酚提取物可以抑制细胞增殖和生长，并影响细胞的形态，抑制其迁移能力。 这些数据支持这样的观点：葡萄作为一种营养保健品，可以产生健康影响并预防氧化、细胞炎症和转移机制。 此外，一项针对健康志愿者的临床试验表明，每天摄入葡萄可以下调小单链非编码 RNA 分子（称为 miRNA）的表达，这种分子在代谢上与“胃肠道癌症的代谢”相关。 因此，它们的抑制将导致阻止细胞在肿瘤意义上的转化。 最近，在食品抗氧化剂中，番茄红素（一种属于类胡萝卜素家族的植物化学物质）受到了特别关注。 番茄红素在蔬菜中含量丰富，是蔬菜特有颜色的原因。 其生物活性特性受到许多因素的影响，例如生物利用度、代谢以及与其他类胡萝卜素的相互作用。 在自然界中，番茄红素以其反式异构体存在，这决定了其在高温下的生物利用度（反式到顺式）。 据推测，由于顺式形式，番茄红素具有更高的生物利用度。 由于它是脂溶性物质，因此膳食脂肪的相关消耗会增强其生物利用度。 地中海饮食中番茄红素的主要来源是番茄和番茄制品。 在欧洲人口中，番茄红素的摄入量为 5 至 7 毫克/天，每日摄入量的 80% 以上来自番茄制品。 多项研究表明，番茄红素对健康的有益作用源于其结构和亲脂性，这决定了其抗炎和抗氧化作用。 最近的研究表明，肠道微生物群的变化可能代表了预防或治疗 NAFLD 的新策略，现在已知特定的饮食和定期的体育锻炼可以诱导肠道微生物群组成的变化，从而导致 NAFLD 的增加。胰岛素。 敏感性和肝脏脂质代谢。 此外，最近的一项前瞻性研究发现，NAFLD 与患肠易激综合征 (IBS) 的风险增加 20% 相关，IBS 是一种非器质性病变引起的疾病，其特征是腹痛和腹部肿胀，与频繁腹泻或长期便秘相关，通常定期交替，排便后症状缓解，排便频率和/或粪便稠度改变。 IBS 影响普通人群的 4.1% 至 10.1%，并导致生活质量下降和医疗费用增加，因此，优先考虑的是确定可以改善 IBS 症状的生活方式因素。 IBS 的促炎细胞因子循环水平存在差异（肿瘤坏死因子 (TNF)-α、白细胞介素 (IL)-6 等增加，IL-10 减少）、肝-脑-肠和肠-肝之间的串扰由于NAFLD的改善或恶化可能有利于IBS的改善或恶化。 此外，已经发现，NAFLD 中调节肠道屏障功能的机制发生了改变，这种情况是一个加重因素。 与肝病相关的炎症反过来可能在胃肠道 (GI) 疾病的发展中发挥重要作用。 这是一种涉及整个有机体的慢性低强度状态。 炎症与组织中炎症细胞因子的增加有关，炎症细胞因子通过激活免疫反应，改变细胞代谢途径。 一般来说，慢性低度炎症和代谢激素浓度的变化，以及腹腔内脂肪组织的分布和肠道菌群的变化，是胃肠道发育的主要因素。它们正是通过改变肠道屏障而产生的病理学。 肠道屏障可以被认为是一个动态系统，它也对体液信号和一系列不同的分子做出反应，这些分子以各种方式受到质疑。 其中，重要的是要考虑连蛋白（zonulin），这是一种能够调节紧密连接（TJ）功能的胃肠道肽。 血清连蛋白水平已被证明与粘膜屏障损伤的程度相关。 细胞和/或 TJ 损伤会对肠道通透性 (PI) 的正确功能产生重大影响。 I-FABP（肠脂肪酸结合蛋白）是存在于上皮细胞中的胞浆蛋白，负责脂肪酸的转运。 它们可以在膜完整性丧失后释放到循环中，并在尿液中迅速消除；因此，它们代表了肠上皮细胞水平早期损伤的非侵入性标志物。 同样，海克氧化酶 (DAO) 是一种在肠绒毛上层具有高活性的细胞内酶，被认为是肠上皮完整性的血清标志物。 屏障功能的改变有利于细菌及其产物的进入。 脂多糖 (LPS) 是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，已被发现会影响屏障功能。 在生理条件下，LPS无法穿过完整的上皮，但在上皮完整性降低的情况下，它可以穿过胃肠道屏障。 色氨酸是人体必需的氨基酸，因为它在人体中不能合成；共生细菌将色氨酸分解代谢成各种衍生物，这些衍生物被肠道吸收并通过尿液排出。 其中两种化合物，硫酸吲哚酚和 3-甲基吲哚（粪臭素），目前用于诊断小肠和结肠生态失调。

该研究将是一项营养干预的随机对照研究：将招募 60 名患有 NAFLD 的受试者，并随机分配到研究的两个组（对照组和治疗组）：

A 组（治疗）：该组中登记的受试者必须每天食用 200 克新鲜生西红柿和 50 克酱汁 B 组（对照）：该组中登记的受试者必须遵循一种不含西红柿的饮食 所有组均将根据他们将被分配到的手臂，获得关于饮食的精确指示。 治疗将持续 6 周，除了 V0（筛选访视）外，还计划进行 2 次其他访视 (V1-V2)。

在 V0 时，将接受： 病史； Fibroscan，评估肝脏脂肪变性程度； - 人体测量特征（BMI、腹围）检测； BIA 测试。

已登记的患者将被邀请在 7 天后返回 V1，以收到个性化食品计划。 在 V1 中，他们将通过静脉穿刺进行血液采样，并使用 DEXA 评估身体成分。 全血和血清样本将被送往中心实验室进行常规血液化学以及营养、代谢和心血管风险参数的测量。 根据结果​​计算HOMA指数以及肝脏脂肪变性程度FLI（脂肪肝指数）和肝纤维化程度（FIB-4）。 主要脂肪因子（瘦素、RBP-4、内脂素）、主要肝生长因子（HGF、胎球蛋白-A、FGF21、FGF19、PAI-1）和主要促炎细胞因子（高敏C反应蛋白、IL-6、 IL-8、TNF-α）和抗炎剂（IL-4）；其他等分试样将用于脂质组学和生化分析。 通过对 SOD1 和 SOD2 酶（超氧化物歧化酶 1 和 2）的研究，将在 V1 和 V2 时间从受试者采集的血清样本中评估抗氧化活性、炎症状态以及去糖酶的血清水平， IL-6、TNF-α 以及果糖胺 3-激酶和乙二醛酶。 研究对象还将被要求携带两份粪便样本，用于评估肠道微生物群、测量粪便连蛋白和粪便代谢组，以及两份尿液样本。