Effets de la consommation de tomates sur la stéatose, la fonction intestinale et le métabolisme du glucose et des lipides chez les sujets atteints de NAFLD

Les maladies chroniques du foie comptent parmi les principales causes de morbidité et de mortalité. L’augmentation de la mortalité due aux maladies du foie a été associée à une plus grande prévalence de la NAFLD, qui est la maladie hépatique chronique la plus fréquente observée dans la pratique clinique des pays occidentaux. Le terme « stéatose hépatique » est la marque distinctive de la NAFLD et désigne un dépôt graisseux dans les cellules hépatiques supérieur à 5 % et qui n'est pas lié à la consommation d'alcool ou à des infections virales ou à l'usage de drogues. Il est possible de distinguer la stéatose hépatique de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), un sous-type de NAFLD dans lequel le dépôt graisseux est associé à une inflammation lobulaire, avec ou sans fibrose, caractérisée par un risque d'évolution possible vers une cirrhose du foie et, éventuellement, au carcinome hépatocellulaire. La stéatose hépatique est un facteur de risque indépendant pour toutes les altérations hépatiques qui caractérisent la NAFLD, en particulier l'inflammation et la fibrose. Au niveau mondial, la prévalence de la NAFLD, évaluée par échographie hépatique, est en moyenne de 30,69 %. Au cours des 10-15 dernières années, sa prévalence, toujours évaluée par échographie hépatique, a augmenté de +38,7%, passant de 25,16% au cours de la période 1990-2006 à 34,59% au cours de la période 2016-2019. Si la prévalence la plus élevée de NAFLD se situe en Amérique latine (44,37 %), elle est de 31,2 % en Amérique du Nord et de 25,1 % en Europe occidentale. Des études menées en Italie indiquent une prévalence de NAFLD de 22,5 à 27,0 % dans la population générale, avec une prévalence de 2 % de fibrose, diagnostiquée par des moyens non invasifs. Chez les patients atteints de NAFLD, le taux de mortalité toutes causes confondues est égal à 12,60 pour 1 000 personnes-année, tandis que celui dû aux causes cardiovasculaires, aux tumeurs extra-hépatiques et aux causes liées au foie est respectivement égal à 4,20 pour 1 000 personnes/an2,83. pour 1 000 années-personnes et 0,92 pour 1 000 années-personnes. Dans l’apparition et la progression de la NAFLD, outre le rôle de la résistance à l’insuline et de l’inflammation généralisée, les voies de relation entre l’intestin et le foie sont également impliquées, elles-mêmes influencées par le type de microbiote intestinal. L’âge influence également l’évolution de ces maladies hépatiques et, à mesure qu’elles progressent, la prévalence de la NAFLD et de la fibrose associée augmente. De plus, la prévalence de la NAFLD augmente parallèlement à l’augmentation de la présence d’altérations métaboliques telles que la dyslipidémie et le diabète sucré de type 2. Même si les principales causes de décès chez les personnes atteintes de NAFLD sont les maladies cardiovasculaires et les tumeurs malignes extrahépatiques, la fibrose hépatique avancée semble être « en soi » un marqueur pronostique défavorable de l'évolution des maladies hépatiques. En l’absence de thérapies pharmacologiques officiellement approuvées pour le traitement de la NAFLD, les lignes directrices cliniques européennes et les revues systématiques comportant des méta-analyses recommandent des interventions basées sur le mode de vie. Il s’agit principalement de modifications quantitatives et qualitatives de l’alimentation et d’une augmentation de l’exercice physique régulier, considérées ensemble comme la meilleure stratégie thérapeutique pour la prise en charge des patients atteints de NAFLD. Le régime alimentaire peut améliorer la NAFLD en réduisant la quantité de graisse hépatique et la résistance à l’insuline, tandis que l’exercice favorise la perte de poids et améliore la fonction hépatique. Le régime constitue donc un outil de prévention efficace dans la lutte contre les maladies d’origine métabolique, comme la NAFLD. En particulier, il a été démontré que les fruits, avec leur teneur élevée en polyphénols, exercent une forte action anti-inflammatoire, antithrombotique et antiproliférative. Récemment, il a été démontré in vitro sur des lignées cellulaires de carcinome colorectal humain que les extraits polyphénoliques de raisin de table peuvent inhiber la prolifération et la croissance cellulaires ainsi qu'influencer la morphologie de la cellule, inhibant sa capacité de migration. Ces données soutiennent l’idée selon laquelle le raisin, en tant que nutraceutique, peut avoir des effets sur la santé et prévenir les mécanismes d’oxydation, d’inflammation cellulaire et de métastases. En outre, un essai clinique sur des volontaires sains a démontré que la consommation quotidienne de raisins peut réguler négativement l'expression de petites molécules d'ARN non codantes simple brin, appelées miARN, métaboliquement associées au « métabolisme du cancer du tractus gastro-intestinal ». Leur inhibition conduirait donc à empêcher la transformation de la cellule dans un sens néoplasique. Récemment, parmi les antioxydants alimentaires, une attention particulière a été portée au lycopène, un composé phytochimique appartenant à la famille des caroténoïdes. Le lycopène est présent en abondance dans les légumes et est responsable de leur couleur caractéristique. Ses propriétés bioactives sont influencées par de nombreux facteurs, tels que la biodisponibilité, le métabolisme et l'interaction avec d'autres caroténoïdes. Dans la nature, le lycopène se présente sous son isoforme trans, qui est responsable de sa biodisponibilité en présence de températures élevées (trans à cis). On suppose qu’en raison de la forme cis, le lycopène est plus hautement biodisponible. S’agissant d’une substance liposoluble, la consommation associée de graisses alimentaires amplifie sa biodisponibilité. Les principales sources de lycopène dans le régime méditerranéen sont les tomates et les produits à base de tomates. Dans la population européenne, la consommation de lycopène varie entre 5 et 7 mg/jour et plus de 80 % de son apport quotidien provient de produits à base de tomate. Plusieurs études ont démontré les effets bénéfiques du lycopène sur la santé résultant de sa structure et de sa nature lipophile, qui détermine ses effets anti-inflammatoires et antioxydants. Des études récentes suggèrent que les modifications du microbiote intestinal pourraient représenter une nouvelle stratégie pour prévenir ou traiter la NAFLD. On sait désormais qu'un régime alimentaire spécifique et un exercice physique régulier peuvent induire des modifications dans la composition du microbiote intestinal, qui à leur tour contribuent à une augmentation. d'insuline. sensibilité et métabolisme des lipides hépatiques. Par ailleurs, une étude prospective récente a observé que la NAFLD est associée à une augmentation de 20 % du risque de développer le syndrome du côlon irritable (SCI), une maladie non due à des lésions organiques et caractérisée par des douleurs abdominales et un gonflement abdominal, associés à des diarrhées fréquentes ou à une constipation prolongée. , souvent en alternance périodique, soulagement des symptômes après défécation, modification de la fréquence des selles et/ou de la consistance des selles. Le SCI touche 4,1 à 10,1 % de la population générale et est responsable d'une réduction de la qualité de vie et d'une augmentation des coûts de santé. Il est donc prioritaire d'identifier les facteurs liés au mode de vie qui peuvent améliorer les symptômes du SCI. Depuis la NAFLD et Le SCI partage des variations dans les taux circulants de cytokines proinflammatoires (augmentation du facteur de nécrose tumorale (TNF) -α, de l'interleukine (IL) -6, etc. et réduction de l'IL-10), des échanges croisés entre le foie, le cerveau et l'intestin et l'intestin et le foie. axe, dysfonctionnement du microbiote intestinal, altérations de la barrière intestinale et altérations de la motilité intestinale, il ne peut être exclu que l'amélioration ou l'aggravation de la NAFLD puisse favoriser l'amélioration ou l'aggravation du SCI. Par ailleurs, il a été constaté que les mécanismes qui régulent la fonction de la barrière intestinale sont altérés dans la NAFLD et cette situation représente un facteur aggravant. L'inflammation associée à une maladie du foie peut à son tour jouer un rôle important dans le développement de troubles gastro-intestinaux (GI). Il s’agit d’un état chronique de faible intensité qui implique tout l’organisme. L'inflammation est liée à une augmentation des cytokines inflammatoires dans les tissus qui, en activant les réponses immunitaires, modifient les voies métaboliques cellulaires. En général, l'inflammation chronique de bas niveau et la variation de la concentration des hormones métaboliques, ainsi que la répartition du tissu adipeux dans la cavité abdominale et les altérations des populations bactériennes du microbiote intestinal, représentent les principaux facteurs impliqués dans le développement des troubles gastro-intestinaux. pathologies qu'ils développent précisément par des altérations de la barrière intestinale. La barrière intestinale peut être considérée comme un système dynamique qui répond également à des signaux humoraux et à une série de molécules différentes qui, de diverses manières, sont remises en question. Parmi ceux-ci, il est important de considérer la zonuline, un peptide gastro-intestinal capable de moduler la fonctionnalité des jonctions serrées (TJ). Il a été démontré que les taux sériques de zonuline sont en corrélation avec l'étendue de l'altération de la barrière muqueuse. Les dommages cellulaires et/ou TJ peuvent avoir un impact significatif sur le bon fonctionnement de la perméabilité intestinale (PI). Les I-FABP (intestinal fat acid binding proteins) sont des protéines cytosoliques présentes dans les cellules épithéliales responsables du transport des acides gras. Ils peuvent être libérés dans la circulation suite à la perte de l’intégrité des membranes et sont rapidement éliminés dans les urines ; par conséquent, ils représentent des marqueurs non invasifs de dommages précoces au niveau cellulaire de l'épithélium intestinal. De même, la diable oxydase (DAO), une enzyme intracellulaire avec un haut niveau d’activité dans la couche supérieure des villosités intestinales, est considérée comme un marqueur sérique de l’intégrité épithéliale intestinale. Des altérations de la fonction barrière peuvent favoriser l’entrée des bactéries et de leurs produits. Il a été démontré que le lipopolysaccharide (LPS), un composant prédominant dans la paroi cellulaire des bactéries à Gram négatif, influence la fonction de barrière. Dans des conditions physiologiques, le LPS est incapable de traverser l’épithélium intact, mais en présence d’une intégrité épithéliale réduite, il peut traverser la barrière gastro-intestinale. Le tryptophane est un acide aminé essentiel pour l’homme puisqu’il n’est pas synthétisé chez l’homme ; Les bactéries commensales catabolisent le tryptophane en divers dérivés, qui sont absorbés par l'intestin et éliminés dans les urines. Deux de ces composés, le sulfate d'indoxyl et le 3-méthyl-indole (skatole), sont actuellement utilisés pour diagnostiquer la dysbiose de l'intestin grêle et du côlon.

L'étude sera une étude randomisée et contrôlée avec intervention nutritionnelle : 60 sujets, souffrant de NAFLD, seront recrutés et répartis au hasard dans les deux groupes de l'étude (groupe témoin et groupe de traitement) :

Groupe A (Traitement) : les sujets inscrits dans ce groupe devront consommer 200 g de tomates crues fraîches et 50 g de sauce par jour Groupe B (Contrôle) : les sujets inscrits dans ce groupe doivent se conformer à un régime sans tomates Tous les groupes le feront recevoir des instructions précises sur le régime alimentaire à suivre, en fonction du bras auquel ils seront affectés. Le traitement durera 6 semaines et, en plus de la V0 (Screening Visit), 2 autres visites (V1-V2) sont prévues.

A V0, sera soumis à : Antécédents médicaux ; Fibroscan, pour évaluer le degré de stéatose hépatique ; - Détection des caractéristiques anthropométriques (IMC, circonférence abdominale) ; Test BIA.

Les patients inscrits seront invités à revenir pour la V1, après 7 jours pour recevoir le plan alimentaire personnalisé. En V1, ils seront soumis à un prélèvement sanguin par ponction veineuse et à une évaluation de la composition corporelle à l'aide de DEXA. Des échantillons de sang total et de sérum seront envoyés au laboratoire central pour la mesure de la chimie sanguine de routine et des paramètres de risque nutritionnel, métabolique et cardiovasculaire. Sur la base des résultats, l'indice HOMA et le degré de stéatose hépatique FLI (indice de foie gras) et de fibrose hépatique (FIB-4) seront calculés. Les principales adipokines (leptine, RBP-4, visfatine), les principaux facteurs de croissance hépatique (HGF, Fetuin-A, FGF21, FGF19, PAI-1) et les principales cytokines proinflammatoires (protéine C-réactive hautement sensible, IL-6, IL-8, TNF-α) et anti-inflammatoire (IL-4) ; d'autres aliquotes seront utilisées pour les analyses lipidomiques et biochimiques. Sur les échantillons de sérum prélevés chez les sujets aux instants V1 et V2, l'activité antioxydante et l'état inflammatoire ainsi que les taux sériques des enzymes déglycantes seront évalués, à travers l'étude des enzymes SOD1 et SOD2 (superoxyde dismutase 1 et 2), IL-6, TNF-alpha et les enzymes Fructosamine 3-Kinase et glyoxalase. Il sera également demandé aux sujets de l'étude d'apporter deux échantillons de selles pour l'évaluation du microbiote intestinal et pour la mesure de la zonuline fécale et du métabolome fécal, ainsi que deux échantillons d'urine.