Effekter af tomatforbrug på steatose, tarmfunktion og glukose- og lipidmetabolisme hos forsøgspersoner med NAFLD

Kroniske leversygdomme er blandt de førende årsager til morbiditet, dødelighed. Stigningen i dødelighed af leversygdom er blevet forbundet med den større udbredelse af NAFLD, som er den hyppigste kroniske leversygdom observeret i klinisk praksis i vestlige lande. Udtrykket "hepatisk steatose" er kendetegnende for NAFLD og henviser til et fedtdepot i levercellerne på mere end 5 %, og som ikke er relateret til alkoholindtagelse eller virusinfektioner eller brug af lægemidler. Det er muligt at skelne mellem hepatisk steatose og non-alcoholic steatohepatitis (NASH), en undertype af NAFLD, hvor fedtaflejring er forbundet med lobulær inflammation, med eller uden fibrose, karakteriseret ved risiko for mulig progression til levercirrhose og evt. til hepatocellulært karcinom. Hepatisk steatose er en uafhængig risikofaktor for alle leverændringer, der karakteriserer NAFLD, især inflammation og fibrose. Globalt er prævalensen af ​​NAFLD, vurderet ved leverultralyd, i gennemsnit 30,69 %. I de sidste 10-15 år er dens prævalens, altid vurderet ved leverultralyd, steget med +38,7 %, fra 25,16 % i perioden 1990-2006 til 34,59 % i perioden 2016 -2019. Hvis den højeste prævalens af NAFLD er i Latinamerika (44,37%), er den 31,2% i Nordamerika og 25,1% i Vesteuropa. Undersøgelser udført i Italien indikerer en prævalens af NAFLD på 22,5-27,0 % i den generelle befolkning, med en 2 % prævalens af fibrose, diagnosticeret ved ikke-invasive metoder. Hos patienter med NAFLD er dødeligheden for alle årsager lig med 12,60 pr. pr. 1000 personår og 0,92 pr. 1000 personår. I starten og progressionen af ​​NAFLD, sideløbende med rollen af ​​insulinresistens og generaliseret inflammation, er relationsveje mellem tarmen og leveren også involveret, igen påvirket af typen af ​​tarmmikrobiota. Alder påvirker også udviklingen af ​​disse leversygdomme, og efterhånden som de udvikler sig, stiger forekomsten af ​​NAFLD og relateret fibrose. Desuden stiger prævalensen af ​​NAFLD parallelt med stigningen i tilstedeværelsen af ​​metaboliske ændringer såsom dyslipidæmi og type 2 diabetes mellitus. Selvom hovedårsagerne til dødsfald hos mennesker, der er ramt af NAFLD, er hjerte-kar-sygdomme og ekstrahepatiske maligniteter, ser fremskreden leverfibrose ud til at være "i sig selv" en ugunstig prognostisk markør for resultaterne af leversygdomme. I mangel af officielt godkendte farmakologiske terapier til behandling af NAFLD anbefaler europæiske kliniske retningslinjer og systematiske reviews med metaanalyser livsstilsbaserede interventioner. Disse involverer hovedsageligt kvantitative og kvalitative ændringer i kosten og en stigning i regelmæssig fysisk træning, der tilsammen betragtes som den bedste terapeutiske strategi til behandling af patienter med NAFLD. Diæt kan forbedre NAFLD ved at reducere mængden af ​​leverfedt og insulinresistens, mens træning fremmer vægttab og forbedrer leverfunktionen. Diæten fungerer derfor som et effektivt forebyggelsesværktøj til bekæmpelse af stofskifterelaterede sygdomme, såsom NAFLD. Især frugt med sit høje indhold af polyfenoler har vist sig at udøve en høj antiinflammatorisk, antitrombotisk og antiproliferativ virkning. For nylig er det blevet påvist in vitro på humane kolorektale carcinomcellelinjer, at borddruepolyphenolekstrakter kan hæmme celleproliferation og vækst samt påvirke cellens morfologi, hvilket hæmmer dens migrationskapacitet. Disse data understøtter ideen om, at druer, som et ernæringsmiddel, kan have sundhedseffekter og forhindre mekanismerne for oxidation, cellulær inflammation og metastaser. Desuden viste et klinisk forsøg på raske frivillige, at det daglige indtag af druer kan nedregulere ekspressionen af ​​små enkeltstrengede ikke-kodende RNA-molekyler, kaldet miRNA'er, metabolisk forbundet med "metabolismen af ​​cancer i mave-tarmkanalen". Derfor ville deres inhibering føre til at forhindre transformationen af ​​cellen i neoplastisk forstand. For nylig er der blandt fødevareantioxidanter været særlig opmærksomhed på lycopen, et fytokemikalie, der tilhører carotenoidfamilien. Lycopen findes rigeligt i grøntsager og er ansvarlig for deres karakteristiske farve. Dets bioaktive egenskaber påvirkes af mange faktorer, såsom biotilgængelighed, metabolisme og interaktion med andre carotenoider. I naturen forekommer lycopen i dets trans-isoform, som er ansvarlig for dets biotilgængelighed i nærvær af forhøjede temperaturer (trans til cis). Det antages, at lycopen på grund af cis-formen er mere biotilgængelig. Da det er et fedtopløseligt stof, forstærker det tilknyttede forbrug af diætfedt dets biotilgængelighed. De vigtigste kilder til lycopen i middelhavskosten er tomater og tomatprodukter. I den europæiske befolkning varierer lycopenforbruget mellem 5 og 7 mg/dag, og over 80 % af dets daglige indtag kommer fra tomatbaserede produkter. Adskillige undersøgelser har vist de gavnlige virkninger af lycopen på sundheden som følge af dets struktur og lipofile natur, som bestemmer dets antiinflammatoriske og antioxidante virkninger. Nylige undersøgelser tyder på, at ændringer i tarmmikrobiotaen kan repræsentere en ny strategi til at forebygge eller behandle NAFLD, og ​​det er nu kendt, at en specifik diæt og regelmæssig fysisk træning kan inducere ændringer i sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen, som igen bidrager til en stigning af insulin. følsomhed og leverlipidmetabolisme. Desuden observerede en nylig prospektiv undersøgelse, at NAFLD er forbundet med en stigning i 20 % risiko for at udvikle irritabel tyktarm (IBS), en sygdom, der ikke skyldes organiske læsioner og karakteriseret ved mavesmerter og mavehævelse, forbundet med hyppig diarré eller langvarig forstoppelse , ofte i periodisk alternering, lindring af symptomer efter afføring, ændring af hyppigheden af ​​afføring og/eller konsistens af afføringen. IBS påvirker 4,1 % til 10,1 % af den generelle befolkning og er ansvarlig for en reduktion i livskvaliteten og en stigning i sundhedsomkostninger, og derfor er det en prioritet at identificere livsstilsfaktorer, der kan forbedre IBS-symptomerne. Siden NAFLD og IBS deler variationer i cirkulerende niveauer af proinflammatoriske cytokiner (øget tumornekrosefaktor (TNF)-α, interleukin (IL)-6 osv. og reduktion i IL-10), krydstale mellem lever-hjerne-tarm og tarm-lever akse, dysfunktion af tarmmikrobiotaen, ændringer af tarmbarrieren og ændringer af tarmmotilitet, kan det ikke udelukkes, at forbedringen eller forværringen af ​​NAFLD kan begunstige forbedringen eller forværringen af ​​IBS. Endvidere er det blevet set, at de mekanismer, der regulerer tarmbarrierefunktionen, er ændret i NAFLD, og ​​denne situation repræsenterer en skærpende faktor. Inflammation forbundet med leversygdom kan igen spille en væsentlig rolle i udviklingen af ​​gastrointestinale (GI) lidelser. Det er en kronisk lavintensitetstilstand, der involverer hele organismen. Inflammation er relateret til en stigning i inflammatoriske cytokiner i væv, som ved at aktivere immunresponser ændrer cellulære metaboliske veje. Generelt repræsenterer kronisk lav-niveau inflammation og variationen i koncentrationen af ​​stofskiftehormoner sammen med fordelingen af ​​fedtvæv i bughulen og ændringer i bakteriepopulationerne i tarmmikrobiotaen de vigtigste faktorer, der er involveret i udviklingen af ​​mave-tarmkanalen. patologier, som de udvikler netop gennem ændringer af tarmbarrieren. Tarmbarrieren kan betragtes som et dynamisk system, der også reagerer på humorale signaler og på en række forskellige molekyler, som der på forskellige måder sættes spørgsmålstegn ved. Blandt disse er det vigtigt at overveje zonulin, et GI-peptid, der er i stand til at modulere funktionaliteten af ​​tight junctions (TJ'er). Serumzonulinniveauer har vist sig at korrelere med omfanget af svækkelse af slimhindebarrieren. Cellulær og/eller TJ-skade kan have en betydelig indvirkning på den korrekte funktion af intestinal permeabilitet (PI). I-FABP'erne (intestinale fedtsyrebindende proteiner) er cytosoliske proteiner til stede i epitelceller, der er ansvarlige for transporten af ​​fedtsyrer. De kan frigives til kredsløbet efter tab af membranintegritet og elimineres hurtigt i urinen; derfor repræsenterer de ikke-invasive markører for tidlig beskadigelse på cellulært niveau af tarmepitel. Ligeledes betragtes heck oxidase (DAO), et intracellulært enzym med et højt aktivitetsniveau i det øvre lag af tarmvilli, som en serummarkør for intestinal epitelintegritet. Ændringer i barrierefunktionen kan favorisere indtrængen af ​​bakterier og deres produkter. Lipopolysaccharid (LPS), en dominerende komponent i cellevæggen af ​​gramnegative bakterier, har vist sig at påvirke barrierefunktionen. Under fysiologiske forhold er LPS ikke i stand til at krydse intakt epitel, men i nærvær af reduceret epitelintegritet kan den krydse GI-barrieren. Tryptofan er en essentiel aminosyre for mennesker, da den ikke syntetiseres hos mennesker; kommensale bakterier kataboliserer tryptofan til forskellige derivater, som absorberes af tarmen og elimineres i urinen. To af disse forbindelser, indoxylsulfat og 3-methyl-indol (skatol), bruges i øjeblikket til at diagnosticere dysbiose i tyndtarm og tyktarm.

Undersøgelsen vil være en randomiseret og kontrolleret undersøgelse med ernæringsintervention: 60 forsøgspersoner, der lider af NAFLD, vil blive indskrevet og tilfældigt fordelt til de to grupper i undersøgelsen (kontrolgruppe og behandlingsgruppe):

Gruppe A (Behandling): forsøgspersonerne, der er tilmeldt denne gruppe, skal indtage 200 g friske rå tomater og 50 g sauce om dagen. Gruppe B (kontrol): forsøgspersonerne tilmeldt denne gruppe skal overholde en diæt fri for tomater. Alle grupper vil være forsynet med præcise instruktioner om den diæt, der skal følges, afhængigt af den arm, som de vil blive tildelt. Behandlingen varer 6 uger, og udover V0 (Screening Visit) er der planlagt 2 andre besøg (V1-V2).

Ved V0 vil blive udsat for: Sygehistorie; Fibroscan, for at evaluere graden af ​​hepatisk steatose; - Påvisning af antropometriske karakteristika (BMI, abdominal omkreds); BIA test.

Tilmeldte patienter vil blive inviteret til at vende tilbage til V1 efter 7 dage for at modtage den personlige madplan. I V1 vil de blive udsat for blodprøvetagning via venepunktur og vurdering af kropssammensætning ved hjælp af DEXA. Fuldblods- og serumprøver vil blive sendt til det centrale laboratorium til måling af rutinemæssig blodkemi og ernæringsmæssige, metaboliske og kardiovaskulære risikoparametre. Baseret på resultaterne vil HOMA-indekset og graden af ​​hepatisk steatosis FLI (fedtleverindeks) og hepatisk fibrose (FIB-4) blive beregnet. De vigtigste adipokiner (leptin, RBP-4, visfatin), de vigtigste hepatiske vækstfaktorer (HGF, Fetuin-A, FGF21, FGF19, PAI-1) og de vigtigste proinflammatoriske cytokiner (højfølsomt C-reaktivt protein, IL-6, IL-8, TNF-a) og antiinflammatorisk (IL-4); andre alikvoter vil blive brugt til lipidomik og biokemiske analyser. På serumprøverne taget fra forsøgspersonerne på tidspunkterne V1 og V2, vil antioxidantaktiviteten og den inflammatoriske tilstand og serumniveauerne af deglycantenzymerne blive evalueret gennem undersøgelse af SOD1 og SOD2 enzymerne (superoxiddismutase 1 og 2). IL-6, TNF-alpha og enzymerne Fructosamin 3-Kinase og glyoxalase. Forsøgspersonerne vil også blive bedt om at medbringe to afføringsprøver til evaluering af tarmmikrobiotaen og til måling af fækalt Zonulin og fækalt metabolom samt to urinprøver.