Auswirkungen des Tomatenkonsums auf Steatose, Darmfunktion sowie Glukose- und Lipidstoffwechsel bei Patienten mit NAFLD

Chronische Lebererkrankungen gehören zu den häufigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität. Der Anstieg der Sterblichkeit aufgrund von Lebererkrankungen wurde mit der größeren Prävalenz von NAFLD in Verbindung gebracht, der häufigsten chronischen Lebererkrankung, die in der klinischen Praxis in westlichen Ländern beobachtet wird. Der Begriff „Lebersteatose“ ist das Kennzeichen von NAFLD und bezieht sich auf eine Fettablagerung in den Leberzellen von mehr als 5 %, die nicht mit Alkoholkonsum, Virusinfektionen oder dem Konsum von Medikamenten zusammenhängt. Es ist möglich, zwischen Lebersteatose und nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) zu unterscheiden, einem Subtyp der NAFLD, bei dem Fettablagerungen mit einer lobulären Entzündung mit oder ohne Fibrose einhergehen, die durch das Risiko einer möglichen Progression zu Leberzirrhose und möglicherweise zum hepatozellulären Karzinom. Lebersteatose ist ein unabhängiger Risikofaktor für alle Leberveränderungen, die NAFLD charakterisieren, insbesondere Entzündungen und Fibrose. Weltweit liegt die Prävalenz von NAFLD, ermittelt durch Leberultraschall, im Durchschnitt bei 30,69 %. In den letzten 10–15 Jahren ist die Prävalenz, die immer mittels Leberultraschall beurteilt wird, um +38,7 % gestiegen, von 25,16 % im Zeitraum 1990–2006 auf 34,59 % im Zeitraum 2016–2019. Während die NAFLD-Prävalenz in Lateinamerika am höchsten ist (44,37 %), liegt sie in Nordamerika bei 31,2 % und in Westeuropa bei 25,1 %. In Italien durchgeführte Studien weisen auf eine NAFLD-Prävalenz von 22,5–27,0 % in der Allgemeinbevölkerung hin, wobei die Prävalenz von Fibrose bei 2 % liegt und nicht-invasiv diagnostiziert wird. Bei Patienten mit NAFLD beträgt die Sterblichkeitsrate aus allen Ursachen 12,60 pro 1000 Personenjahre, während die Sterblichkeitsrate aufgrund kardiovaskulärer Ursachen, extrahepatischer Tumoren und leberbedingter Ursachen jeweils 4,20 pro 1000 Personen/Jahr beträgt2,83 pro 1000 Personenjahre und 0,92 pro 1000 Personenjahre. Bei der Entstehung und dem Fortschreiten der NAFLD spielen neben der Insulinresistenz und der generalisierten Entzündung auch Beziehungswege zwischen Darm und Leber eine Rolle, die wiederum von der Art der Darmmikrobiota beeinflusst werden. Auch das Alter beeinflusst die Entwicklung dieser Lebererkrankungen und mit fortschreitendem Verlauf nimmt die Prävalenz von NAFLD und damit verbundenen Fibrose zu. Darüber hinaus nimmt die Prävalenz von NAFLD parallel zu der Zunahme metabolischer Veränderungen wie Dyslipidämie und Typ-2-Diabetes mellitus zu. Obwohl die Haupttodesursachen bei Menschen mit NAFLD Herz-Kreislauf-Erkrankungen und extrahepatische Malignome sind, scheint eine fortgeschrittene hepatische Fibrose „an sich“ ein ungünstiger prognostischer Marker für die Folgen von Lebererkrankungen zu sein. Da es keine offiziell zugelassenen pharmakologischen Therapien zur Behandlung von NAFLD gibt, empfehlen europäische klinische Leitlinien und systematische Übersichtsarbeiten mit Metaanalysen lebensstilbasierte Interventionen. Dabei handelt es sich vor allem um quantitative und qualitative Veränderungen der Ernährung sowie eine Steigerung der regelmäßigen körperlichen Bewegung, die zusammen als die beste Therapiestrategie für die Behandlung von Patienten mit NAFLD angesehen werden. Eine Diät kann die NAFLD verbessern, indem sie die Menge an Leberfett und die Insulinresistenz reduziert, während Bewegung den Gewichtsverlust fördert und die Leberfunktion verbessert. Damit stellt die Ernährung eine wirksame Präventionsmaßnahme bei der Bekämpfung stoffwechselbedingter Erkrankungen wie NAFLD dar. Insbesondere Obst mit seinem hohen Gehalt an Polyphenolen hat nachweislich eine hohe entzündungshemmende, antithrombotische und antiproliferative Wirkung. Kürzlich wurde in vitro an humanen kolorektalen Karzinomzelllinien gezeigt, dass Polyphenolextrakte aus Tafeltrauben die Zellproliferation und das Zellwachstum hemmen sowie die Morphologie der Zelle beeinflussen und ihre Migrationsfähigkeit hemmen können. Diese Daten stützen die Idee, dass Weintrauben als Nahrungsergänzungsmittel gesundheitliche Auswirkungen haben und die Mechanismen der Oxidation, zellulären Entzündung und Metastasierung verhindern können. Darüber hinaus zeigte eine klinische Studie an gesunden Freiwilligen, dass der tägliche Verzehr von Weintrauben die Expression kleiner einzelsträngiger, nicht-kodierender RNA-Moleküle, sogenannter miRNAs, herunterregulieren kann, die metabolisch mit dem „Metabolismus von Krebs im Magen-Darm-Trakt“ verbunden sind. Daher würde ihre Hemmung dazu führen, dass die Transformation der Zelle im neoplastischen Sinne verhindert wird. Unter den Antioxidantien in Lebensmitteln wird in letzter Zeit besonderes Augenmerk auf Lycopin gelegt, einen sekundären Pflanzenstoff, der zur Familie der Carotinoide gehört. Lycopin kommt reichlich in Gemüse vor und ist für deren charakteristische Farbe verantwortlich. Seine bioaktiven Eigenschaften werden von vielen Faktoren beeinflusst, wie etwa der Bioverfügbarkeit, dem Stoffwechsel und der Wechselwirkung mit anderen Carotinoiden. In der Natur kommt Lycopin in seiner trans-Isoform vor, die für seine Bioverfügbarkeit bei erhöhten Temperaturen (trans zu cis) verantwortlich ist. Es wird angenommen, dass Lycopin aufgrund der cis-Form besser bioverfügbar ist. Da es sich um einen fettlöslichen Stoff handelt, erhöht der damit verbundene Verzehr von Nahrungsfetten seine Bioverfügbarkeit. Die Hauptquellen für Lycopin in der Mittelmeerdiät sind Tomaten und Tomatenprodukte. In der europäischen Bevölkerung schwankt der Lycopinkonsum zwischen 5 und 7 mg/Tag und über 80 % der täglichen Aufnahme stammt aus Produkten auf Tomatenbasis. Mehrere Studien haben die positiven Auswirkungen von Lycopin auf die Gesundheit gezeigt, die sich aus seiner Struktur und lipophilen Natur ergeben, die seine entzündungshemmende und antioxidative Wirkung bestimmt. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass Veränderungen in der Darmmikrobiota eine neue Strategie zur Vorbeugung oder Behandlung von NAFLD darstellen könnten, und es ist mittlerweile bekannt, dass eine spezifische Ernährung und regelmäßige körperliche Bewegung Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota hervorrufen können, die wiederum zu einer Zunahme beitragen von Insulin. Empfindlichkeit und Leberfettstoffwechsel. Darüber hinaus wurde in einer kürzlich durchgeführten prospektiven Studie festgestellt, dass NAFLD mit einem um 20 % erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Reizdarmsyndroms (IBS) verbunden ist, einer Krankheit, die nicht auf organische Läsionen zurückzuführen ist und durch Bauchschmerzen und Schwellungen im Bauchraum gekennzeichnet ist, die mit häufigem Durchfall oder anhaltender Verstopfung einhergehen , oft im periodischen Wechsel, Linderung der Symptome nach dem Stuhlgang, Veränderung der Stuhlfrequenz und/oder der Stuhlkonsistenz. RDS betrifft 4,1 % bis 10,1 % der Gesamtbevölkerung und ist für eine Verringerung der Lebensqualität und einen Anstieg der Gesundheitskosten verantwortlich. Daher ist es vorrangig, Lebensstilfaktoren zu identifizieren, die die IBS-Symptome verbessern können. Da NAFLD und Beim Reizdarmsyndrom gibt es Schwankungen in den zirkulierenden Spiegeln proinflammatorischer Zytokine (erhöhter Tumornekrosefaktor (TNF)-α, Interleukin (IL)-6 usw. und Verringerung von IL-10) sowie Wechselwirkungen zwischen Leber, Gehirn und Darm sowie Darm und Leber Achse, Funktionsstörungen der Darmmikrobiota, Veränderungen der Darmbarriere und Veränderungen der Darmmotilität kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Verbesserung oder Verschlechterung der NAFLD die Verbesserung oder Verschlechterung des Reizdarmsyndroms begünstigen kann. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Mechanismen, die die Funktion der Darmbarriere regulieren, bei NAFLD verändert sind und diese Situation einen erschwerenden Faktor darstellt. Entzündungen im Zusammenhang mit einer Lebererkrankung können wiederum eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Magen-Darm-Erkrankungen spielen. Es handelt sich um einen chronischen Zustand geringer Intensität, der den gesamten Organismus betrifft. Eine Entzündung steht im Zusammenhang mit einem Anstieg der entzündlichen Zytokine im Gewebe, die durch die Aktivierung von Immunreaktionen die zellulären Stoffwechselwege verändern. Im Allgemeinen stellen chronische Entzündungen auf niedrigem Niveau und die Schwankung der Konzentration metabolischer Hormone zusammen mit der Verteilung des Fettgewebes in der Bauchhöhle und Veränderungen in den Bakterienpopulationen der Darmmikrobiota die Hauptfaktoren dar, die an der Entwicklung von Magen-Darm-Erkrankungen beteiligt sind Pathologien, die sie gerade durch Veränderungen der Darmbarriere entwickeln. Die Darmbarriere kann als dynamisches System betrachtet werden, das auch auf humorale Signale und auf eine Reihe verschiedener Moleküle reagiert, die auf unterschiedliche Weise in Frage gestellt werden. Unter diesen ist es wichtig, Zonulin zu berücksichtigen, ein GI-Peptid, das die Funktionalität von Tight Junctions (TJs) modulieren kann. Es wurde gezeigt, dass der Zonulinspiegel im Serum mit dem Ausmaß der Beeinträchtigung der Schleimhautbarriere korreliert. Zell- und/oder TJ-Schäden können einen erheblichen Einfluss auf die korrekte Funktion der Darmpermeabilität (PI) haben. Die I-FABPs (intestinale Fettsäurebindungsproteine) sind zytosolische Proteine, die in Epithelzellen vorkommen und für den Transport von Fettsäuren verantwortlich sind. Sie können nach dem Verlust der Membranintegrität in den Kreislauf freigesetzt werden und werden schnell im Urin ausgeschieden; Daher stellen sie nicht-invasive Marker für eine frühe Schädigung auf zellulärer Ebene des Darmepithels dar. Ebenso gilt die Heckoxidase (DAO), ein intrazelluläres Enzym mit hoher Aktivität in der oberen Schicht der Darmzotten, als Serummarker für die Integrität des Darmepithels. Veränderungen der Barrierefunktion können das Eindringen von Bakterien und deren Produkten begünstigen. Es wurde festgestellt, dass Lipopolysaccharid (LPS), ein vorherrschender Bestandteil der Zellwand gramnegativer Bakterien, die Barrierefunktion beeinflusst. Unter physiologischen Bedingungen ist LPS nicht in der Lage, intaktes Epithel zu durchdringen, aber bei verminderter Epithelintegrität kann es die GI-Barriere überwinden. Tryptophan ist eine essentielle Aminosäure für den Menschen, da es vom Menschen nicht synthetisiert wird; Kommensale Bakterien zersetzen Tryptophan in verschiedene Derivate, die vom Darm aufgenommen und im Urin ausgeschieden werden. Zwei dieser Verbindungen, Indoxylsulfat und 3-Methylindol (Skatol), werden derzeit zur Diagnose von Dünndarm- und Dickdarmdysbiose eingesetzt.

Bei der Studie handelt es sich um eine randomisierte und kontrollierte Studie mit Ernährungsintervention: 60 Probanden, die an NAFLD leiden, werden eingeschrieben und zufällig den beiden Gruppen der Studie (Kontrollgruppe und Behandlungsgruppe) zugeordnet:

Gruppe A (Behandlung): Die in diese Gruppe aufgenommenen Probanden müssen täglich 200 g frische rohe Tomaten und 50 g Soße verzehren. Gruppe B (Kontrolle): Die in diese Gruppe aufgenommenen Probanden müssen eine tomatenfreie Diät einhalten. Alle Gruppen werden dies tun Je nachdem, welchem ​​Arm sie zugewiesen werden, erhalten sie genaue Anweisungen zur zu befolgenden Diät. Die Behandlung dauert 6 Wochen und zusätzlich zum V0 (Screening-Besuch) sind 2 weitere Besuche (V1-V2) geplant.

Bei V0 werden folgende Themen behandelt: Krankengeschichte; Fibroscan, um den Grad der Lebersteatose zu beurteilen; - Erfassung anthropometrischer Merkmale (BMI, Bauchumfang); BIA-Test.

Eingeschriebene Patienten werden eingeladen, nach 7 Tagen für V1 zurückzukehren, um den personalisierten Ernährungsplan zu erhalten. In V1 werden sie einer Blutentnahme mittels Venenpunktion und Beurteilung der Körperzusammensetzung mittels DEXA unterzogen. Vollblut- und Serumproben werden zur Messung der routinemäßigen Blutchemie sowie der Ernährungs-, Stoffwechsel- und kardiovaskulären Risikoparameter an das Zentrallabor geschickt. Basierend auf den Ergebnissen werden der HOMA-Index und der Grad der Lebersteatose FLI (Fettleberindex) und der Leberfibrose (FIB-4) berechnet. Die wichtigsten Adipokine (Leptin, RBP-4, Visfatin), die wichtigsten hepatischen Wachstumsfaktoren (HGF, Fetuin-A, FGF21, FGF19, PAI-1) und die wichtigsten proinflammatorischen Zytokine (hochempfindliches C-reaktives Protein, IL-6, IL-8, TNF-α) und entzündungshemmend (IL-4); Andere Aliquots werden für Lipidomics und biochemische Analysen verwendet. An den Serumproben, die den Probanden zu den Zeitpunkten V1 und V2 entnommen wurden, werden die antioxidative Aktivität und der Entzündungszustand sowie die Serumspiegel der deglykierenden Enzyme durch die Untersuchung der SOD1- und SOD2-Enzyme (Superoxiddismutase 1 und 2) bewertet. IL-6, TNF-alpha und die Enzyme Fructosamin-3-Kinase und Glyoxalase. Die Probanden werden außerdem gebeten, zwei Stuhlproben zur Beurteilung der Darmmikrobiota und zur Messung von fäkalem Zonulin und dem fäkalen Metabolom sowie zwei Urinproben mitzubringen.