Efeitos do consumo de tomate na esteatose, função intestinal e metabolismo de glicose e lipídios em indivíduos com DHGNA

As doenças hepáticas crônicas estão entre as principais causas de morbidade e mortalidade. O aumento da mortalidade por doença hepática tem sido associado à maior prevalência de DHGNA, que é a doença hepática crônica mais frequente observada na prática clínica nos países ocidentais. O termo "esteatose hepática" é a marca registrada da DHGNA e refere-se a um depósito de gordura nas células do fígado superior a 5% e que não está relacionado à ingestão de álcool ou infecções virais ou ao uso de drogas. É possível distinguir entre esteatose hepática e esteatohepatite não alcoólica (EHNA), subtipo de DHGNA em que a deposição de gordura está associada à inflamação lobular, com ou sem fibrose, caracterizada pelo risco de possível progressão para cirrose hepática e, possivelmente, ao carcinoma hepatocelular. A esteatose hepática é um fator de risco independente para todas as alterações hepáticas que caracterizam a DHGNA, particularmente inflamação e fibrose. Globalmente, a prevalência da DHGNA, avaliada por ultrassonografia hepática, é em média de 30,69%. Nos últimos 10-15 anos a sua prevalência, sempre avaliada por ecografia hepática, aumentou +38,7%, passando de 25,16% no período 1990-2006 para 34,59% no período 2016-2019. Se a maior prevalência de DHGNA estiver na América Latina (44,37%), é de 31,2% na América do Norte e 25,1% na Europa Ocidental. Estudos realizados em Itália indicam uma prevalência de DHGNA de 22,5-27,0% na população em geral, com uma prevalência de 2% de fibrose, diagnosticada por meios não invasivos. Em pacientes com DHGNA, a taxa de mortalidade por todas as causas é igual a 12,60 por 1.000 pessoas-ano, enquanto a de causas cardiovasculares, tumores extra-hepáticos e causas relacionadas ao fígado é, respectivamente, igual a 4,20 por 1.000 pessoas/ano,2,83 por 1.000 pessoas-ano e 0,92 por 1.000 pessoas-ano. No aparecimento e progressão da DHGNA, a par do papel da resistência à insulina e da inflamação generalizada, também estão envolvidas vias de relação entre o intestino e o fígado, por sua vez influenciadas pelo tipo de microbiota intestinal. A idade também influencia a evolução destas doenças hepáticas e, à medida que avançam, aumenta a prevalência da DHGNA e da fibrose associada. Além disso, a prevalência da DHGNA aumenta paralelamente ao aumento da presença de alterações metabólicas como dislipidemia e diabetes mellitus tipo 2. Embora as principais causas de morte em pessoas afetadas pela DHGNA sejam as doenças cardiovasculares e as malignidades extra-hepáticas, a fibrose hepática avançada parece ser "em si" um marcador prognóstico desfavorável para os resultados das doenças hepáticas. Na ausência de terapias farmacológicas oficialmente aprovadas para o tratamento da DHGNA, as diretrizes clínicas europeias e as revisões sistemáticas com meta-análises recomendam intervenções baseadas no estilo de vida. Estas envolvem principalmente mudanças quantitativas e qualitativas na dieta e aumento da prática regular de exercícios físicos, considerados em conjunto como a melhor estratégia terapêutica para o manejo de pacientes com DHGNA. A dieta pode melhorar a DHGNA, reduzindo a quantidade de gordura no fígado e a resistência à insulina, enquanto o exercício promove a perda de peso e melhora a função hepática. A dieta atua, portanto, como uma ferramenta eficaz de prevenção no combate a doenças relacionadas ao metabolismo, como a DHGNA. Em particular, a fruta com o seu elevado teor de polifenóis demonstrou exercer uma elevada acção anti-inflamatória, antitrombótica e antiproliferativa. Recentemente, foi demonstrado in vitro em linhagens celulares de carcinoma colorretal humano que os extratos polifenólicos de uva de mesa podem inibir a proliferação e o crescimento celular, bem como influenciar a morfologia da célula, inibindo sua capacidade de migração. Estes dados apoiam a ideia de que a uva, como nutracêutico, pode ter efeitos na saúde e prevenir os mecanismos de oxidação, inflamação celular e metástase. Além disso, um ensaio clínico em voluntários saudáveis ​​demonstrou que a ingestão diária de uvas pode regular negativamente a expressão de pequenas moléculas de RNA não codificantes de cadeia simples, chamadas miRNAs, metabolicamente associadas ao “metabolismo do câncer do trato gastrointestinal”. Portanto, sua inibição levaria a impedir a transformação da célula no sentido neoplásico. Recentemente, entre os antioxidantes alimentares, tem sido dada especial atenção ao licopeno, um fitoquímico pertencente à família dos carotenóides. O licopeno é encontrado abundantemente nos vegetais e é responsável pela sua cor característica. Suas propriedades bioativas são influenciadas por diversos fatores, como biodisponibilidade, metabolismo e interação com outros carotenóides. Na natureza, o licopeno ocorre na sua isoforma trans, que é responsável pela sua biodisponibilidade na presença de temperaturas elevadas (trans a cis). Supõe-se que devido à forma cis, o licopeno é mais altamente biodisponível. Por ser uma substância lipossolúvel, o consumo associado de gorduras alimentares amplifica a sua biodisponibilidade. As principais fontes de licopeno na dieta mediterrânea são o tomate e os produtos à base de tomate. Na população europeia, o consumo de licopeno varia entre 5 e 7 mg/dia e mais de 80% da sua ingestão diária provém de produtos à base de tomate. Vários estudos têm demonstrado os efeitos benéficos do licopeno na saúde resultantes da sua estrutura e natureza lipofílica, o que determina os seus efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes. Estudos recentes sugerem que alterações na microbiota intestinal podem representar uma nova estratégia para prevenir ou tratar a DHGNA e sabe-se agora que uma dieta específica e exercício físico regular podem induzir alterações na composição da microbiota intestinal, que por sua vez contribuem para um aumento de insulina. sensibilidade e metabolismo lipídico hepático. Além disso, um estudo prospectivo recente observou que a DHGNA está associada a um aumento de 20% no risco de desenvolver síndrome do intestino irritável (SII), uma doença não causada por lesões orgânicas e caracterizada por dor abdominal e inchaço abdominal, associada a diarreia frequente ou constipação prolongada. , muitas vezes em alternância periódica, alívio dos sintomas após a defecação, modificação da frequência das evacuações e/ou consistência das fezes. A SII afecta 4,1% a 10,1% da população em geral e é responsável pela redução da qualidade de vida e pelo aumento dos custos de saúde e, portanto, é uma prioridade identificar factores de estilo de vida que possam melhorar os sintomas da SII. A SII compartilha variações nos níveis circulantes de citocinas pró-inflamatórias (aumento do fator de necrose tumoral (TNF) -α, interleucina (IL) -6, etc. e redução de IL-10), conversa cruzada entre o fígado-cérebro-intestino e intestino-fígado eixo, disfunção da microbiota intestinal, alterações da barreira intestinal e alterações da motilidade intestinal, não se pode excluir que a melhora ou piora da DHGNA possa favorecer a melhora ou piora da SII. Além disso, constatou-se que os mecanismos que regulam a função da barreira intestinal estão alterados na DHGNA e esta situação representa um agravante. A inflamação associada à doença hepática pode, por sua vez, desempenhar um papel significativo no desenvolvimento de distúrbios gastrointestinais (GI). É um estado crônico de baixa intensidade que envolve todo o organismo. A inflamação está relacionada ao aumento de citocinas inflamatórias nos tecidos que, ao ativar respostas imunes, alteram as vias metabólicas celulares. Em geral, a inflamação crônica de baixo nível e a variação na concentração de hormônios metabólicos, juntamente com a distribuição do tecido adiposo na cavidade abdominal e alterações nas populações bacterianas da microbiota intestinal, representam os principais fatores envolvidos no desenvolvimento de doenças gastrointestinais. patologias que se desenvolvem justamente por alterações da barreira intestinal. A barreira intestinal pode ser considerada um sistema dinâmico que responde também a sinais humorais e a uma série de diferentes moléculas que, de diversas formas, são postas em causa. Dentre estes, é importante considerar a zonulina, um peptídeo GI capaz de modular a funcionalidade das junções estreitas (TJs). Foi demonstrado que os níveis séricos de zonulina se correlacionam com a extensão do comprometimento da barreira mucosa. Danos celulares e/ou TJ podem ter um impacto significativo no correto funcionamento da permeabilidade intestinal (PI). As I-FABPs (proteínas de ligação a ácidos graxos intestinais) são proteínas citosólicas presentes nas células epiteliais responsáveis ​​pelo transporte de ácidos graxos. Podem ser liberados na circulação após a perda da integridade da membrana e são rapidamente eliminados na urina; portanto, representam marcadores não invasivos de danos precoces ao nível celular do epitélio intestinal. Da mesma forma, a heck oxidase (DAO), uma enzima intracelular com alto nível de atividade na camada superior das vilosidades intestinais, é considerada um marcador sérico da integridade epitelial intestinal. Alterações na função de barreira podem favorecer a entrada de bactérias e seus produtos. Descobriu-se que o lipopolissacarídeo (LPS), um componente predominante na parede celular de bactérias Gram-negativas, influencia a função de barreira. Sob condições fisiológicas, o LPS é incapaz de atravessar o epitélio intacto, mas na presença de integridade epitelial reduzida, pode atravessar a barreira GI. O triptofano é um aminoácido essencial para humanos, uma vez que não é sintetizado em humanos; as bactérias comensais catabolizam o triptofano em vários derivados, que são absorvidos pelo intestino e eliminados na urina. Dois desses compostos, indoxil sulfato e 3-metil-indol (escatol), são atualmente usados ​​para diagnosticar disbiose do intestino delgado e do cólon.

O estudo será um estudo randomizado e controlado com intervenção nutricional: 60 indivíduos, sofrendo de DHGNA, serão inscritos e designados aleatoriamente para os dois grupos do estudo (grupo controle e grupo de tratamento):

Grupo A (Tratamento): os sujeitos inscritos neste grupo deverão consumir 200g de tomate cru fresco e 50g de molho por dia Grupo B (Controle): os sujeitos inscritos neste grupo deverão cumprir uma dieta livre de tomate Todos os grupos receberão instruções precisas sobre a dieta a seguir, dependendo do braço ao qual serão atribuídos. O tratamento terá duração de 6 semanas e, além da V0 (Visita de Triagem), estão previstas outras 2 visitas (V1-V2).

No V0, serão submetidos a: História médica; Fibroscan, para avaliar o grau de esteatose hepática; - Detecção de características antropométricas (IMC, circunferência abdominal); Teste BIA.

Os pacientes inscritos serão convidados a retornar para V1, após 7 dias para receber o plano alimentar personalizado. Em V1, serão submetidos à coleta de sangue por meio de punção venosa e avaliação da composição corporal por meio de DEXA. Amostras de sangue total e soro serão enviadas ao laboratório central para medição da química sanguínea de rotina e parâmetros nutricionais, metabólicos e de risco cardiovascular. Com base nos resultados, será calculado o índice HOMA e o grau de esteatose hepática FLI (índice de fígado gorduroso) e fibrose hepática (FIB-4). As principais adipocinas (leptina, RBP-4, visfatina), os principais fatores de crescimento hepático (HGF, Fetuína-A, FGF21, FGF19, PAI-1) e as principais citocinas pró-inflamatórias (proteína C reativa altamente sensível, IL-6, IL-8, TNF-α) e antiinflamatório (IL-4); outras alíquotas serão utilizadas para análises lipidômicas e bioquímicas. Nas amostras de soro colhidas dos sujeitos nos tempos V1 e V2 serão avaliadas a atividade antioxidante e o estado inflamatório e os níveis séricos das enzimas deglicantes, através do estudo das enzimas SOD1 e SOD2 (superóxido dismutase 1 e 2), IL-6, TNF-alfa e as enzimas Frutosamina 3-quinase e glioxalase. Os sujeitos do estudo também serão solicitados a trazer duas amostras de fezes para avaliação da microbiota intestinal e para dosagem da Zonulina fecal e do metaboloma fecal, além de duas amostras de urina.