Effetti del consumo di pomodoro sulla steatosi, sulla funzione intestinale e sul metabolismo del glucosio e dei lipidi in soggetti con NAFLD

Le malattie epatiche croniche sono tra le principali cause di morbilità e mortalità. L’aumento della mortalità per malattie epatiche è stato associato alla maggiore prevalenza della NAFLD, che è la malattia epatica cronica più frequente osservata nella pratica clinica nei paesi occidentali. Il termine "steatosi epatica" è il segno distintivo della NAFLD e si riferisce a un deposito di grasso nelle cellule del fegato superiore al 5% e che non è correlato all'assunzione di alcol o a infezioni virali o all'uso di farmaci. È possibile distinguere tra steatosi epatica e steatoepatite non alcolica (NASH), un sottotipo di NAFLD in cui la deposizione di grasso è associata a infiammazione lobulare, con o senza fibrosi, caratterizzata dal rischio di possibile progressione in cirrosi epatica e, possibilmente, al carcinoma epatocellulare. La steatosi epatica è un fattore di rischio indipendente per tutte le alterazioni epatiche che caratterizzano la NAFLD, in particolare l’infiammazione e la fibrosi. A livello globale, la prevalenza della NAFLD, valutata mediante ecografia epatica, è in media del 30,69%. Negli ultimi 10-15 anni la sua prevalenza, valutata sempre mediante ecografia epatica, è aumentata del +38,7%, passando dal 25,16% nel periodo 1990-2006 al 34,59% nel periodo 2016-2019. Se la prevalenza più alta di NAFLD si registra in America Latina (44,37%), è del 31,2% in Nord America e del 25,1% in Europa occidentale. Studi condotti in Italia indicano una prevalenza della NAFLD del 22,5-27,0% nella popolazione generale, con una prevalenza del 2% della fibrosi, diagnosticata con metodi non invasivi. Nei pazienti affetti da NAFLD, il tasso di mortalità per tutte le cause è pari a 12,60 per 1000 persone-anno, mentre quello per cause cardiovascolari, tumori extraepatici e cause epatiche è, rispettivamente, pari a 4,20 per 1000 persone/anno,2,83 per 1.000 anni-persona e 0,92 per 1.000 anni-persona. Nell’insorgenza e nella progressione della NAFLD, oltre al ruolo dell’insulino-resistenza e dell’infiammazione generalizzata, sono coinvolte anche vie di relazione tra intestino e fegato, a loro volta influenzate dal tipo di microbiota intestinale. Anche l’età influenza l’evoluzione di queste malattie del fegato e, man mano che avanzano, aumenta la prevalenza della NAFLD e della fibrosi correlata. Inoltre, la prevalenza della NAFLD aumenta parallelamente all’aumento della presenza di alterazioni metaboliche come la dislipidemia e il diabete mellito di tipo 2. Sebbene le principali cause di morte nelle persone affette da NAFLD siano le malattie cardiovascolari e le neoplasie extraepatiche, la fibrosi epatica avanzata sembra essere “di per sé” un indicatore prognostico sfavorevole per gli esiti delle malattie epatiche. In assenza di terapie farmacologiche ufficialmente approvate per il trattamento della NAFLD, le linee guida cliniche europee e le revisioni sistematiche con meta-analisi raccomandano interventi basati sullo stile di vita. Questi comportano principalmente cambiamenti quantitativi e qualitativi nella dieta e un aumento dell’esercizio fisico regolare, considerati insieme come la migliore strategia terapeutica per la gestione dei pazienti con NAFLD. La dieta può migliorare la NAFLD riducendo la quantità di grasso epatico e la resistenza all’insulina, mentre l’esercizio fisico favorisce la perdita di peso e migliora la funzionalità epatica. La dieta funge quindi da efficace strumento di prevenzione nel contrasto delle malattie legate al metabolismo, come la NAFLD. In particolare, la frutta con il suo alto contenuto di polifenoli ha dimostrato di esercitare un'elevata azione antinfiammatoria, antitrombotica e antiproliferativa. Recentemente è stato dimostrato in vitro su linee cellulari di carcinoma del colon-retto umano che gli estratti polifenolici dell'uva da tavola possono inibire la proliferazione e la crescita cellulare oltre ad influenzare la morfologia della cellula, inibendone la capacità di migrazione. Questi dati supportano l’idea che l’uva, come nutraceutico, può avere effetti sulla salute e prevenire i meccanismi di ossidazione, infiammazione cellulare e metastasi. Inoltre, uno studio clinico su volontari sani ha dimostrato che l'assunzione giornaliera di uva può sottoregolare l'espressione di piccole molecole di RNA non codificante a filamento singolo, chiamate miRNA, metabolicamente associate al "metabolismo del cancro del tratto gastrointestinale". Pertanto la loro inibizione porterebbe ad impedire la trasformazione della cellula in senso neoplastico. Recentemente, tra gli antiossidanti alimentari, particolare attenzione è stata rivolta al licopene, un fitochimico appartenente alla famiglia dei carotenoidi. Il licopene si trova in abbondanza nelle verdure ed è responsabile del loro caratteristico colore. Le sue proprietà bioattive sono influenzate da molti fattori, come la biodisponibilità, il metabolismo e l'interazione con altri carotenoidi. In natura il licopene si presenta nella sua isoforma trans, responsabile della sua biodisponibilità in presenza di temperature elevate (da trans a cis). Si presume che, a causa della forma cis, il licopene sia più altamente biodisponibile. Trattandosi di una sostanza liposolubile, il consumo associato di grassi alimentari ne amplifica la biodisponibilità. Le principali fonti di licopene nella dieta mediterranea sono i pomodori e i prodotti a base di pomodoro. Nella popolazione europea il consumo di licopene varia tra 5 e 7 mg/giorno e oltre l'80% dell'assunzione giornaliera proviene da prodotti a base di pomodoro. Numerosi studi hanno dimostrato gli effetti benefici del licopene sulla salute derivanti dalla sua struttura e natura lipofila, che ne determina gli effetti antinfiammatori e antiossidanti. Studi recenti suggeriscono che i cambiamenti nel microbiota intestinale possono rappresentare una nuova strategia per prevenire o curare la NAFLD ed è ormai noto che una dieta specifica e un regolare esercizio fisico possono indurre cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale, che a loro volta contribuiscono ad un aumento di insulina. sensibilità e metabolismo lipidico epatico. Inoltre, un recente studio prospettico ha osservato che la NAFLD è associata ad un aumento del rischio del 20% di sviluppare la sindrome dell'intestino irritabile (IBS), una malattia non dovuta a lesioni organiche e caratterizzata da dolore addominale e gonfiore addominale, associata a diarrea frequente o stitichezza prolungata. , spesso in alternanza periodica, sollievo dei sintomi dopo la defecazione, modifica della frequenza dei movimenti intestinali e/o della consistenza delle feci. L’IBS colpisce dal 4,1% al 10,1% della popolazione generale ed è responsabile di una riduzione della qualità della vita e di un aumento dei costi sanitari e, pertanto, è prioritario identificare i fattori legati allo stile di vita che possono migliorare i sintomi dell’IBS. Dal momento che NAFLD e L'IBS condivide variazioni nei livelli circolanti di citochine proinfiammatorie (aumento del fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, interleuchina (IL)-6, ecc. e riduzione di IL-10), diafonia tra fegato-cervello-intestino e intestino-fegato asse, disfunzione del microbiota intestinale, alterazioni della barriera intestinale e alterazioni della motilità intestinale, non si può escludere che il miglioramento o il peggioramento della NAFLD possa favorire il miglioramento o il peggioramento dell'IBS. Inoltre, si è visto che nella NAFLD i meccanismi che regolano la funzione della barriera intestinale sono alterati e questa situazione rappresenta un fattore aggravante. L’infiammazione associata alla malattia epatica può a sua volta svolgere un ruolo significativo nello sviluppo di disturbi gastrointestinali (GI). È uno stato cronico di bassa intensità che coinvolge l’intero organismo. L'infiammazione è correlata ad un aumento delle citochine infiammatorie nei tessuti che, attivando le risposte immunitarie, alterano le vie metaboliche cellulari. In generale, l’infiammazione cronica di bassa intensità e la variazione della concentrazione degli ormoni metabolici, insieme alla distribuzione del tessuto adiposo nella cavità addominale e alle alterazioni delle popolazioni batteriche del microbiota intestinale, rappresentano i principali fattori coinvolti nello sviluppo delle malattie gastrointestinali. patologie che si sviluppano proprio attraverso alterazioni della barriera intestinale. La barriera intestinale può essere considerata un sistema dinamico che risponde anche a segnali umorali e ad una serie di molecole diverse che, a vario titolo, vengono chiamate in causa. Tra questi è importante considerare la zonulina, un peptide GI capace di modulare la funzionalità delle giunzioni strette (TJ). È stato dimostrato che i livelli sierici di zonulina sono correlati all’entità del danno alla barriera mucosale. Il danno cellulare e/o TJ può avere un impatto significativo sulla corretta funzione della permeabilità intestinale (PI). Le I-FABP (proteine ​​leganti gli acidi grassi intestinali) sono proteine ​​citosoliche presenti nelle cellule epiteliali responsabili del trasporto degli acidi grassi. Possono essere rilasciati in circolo in seguito alla perdita dell'integrità della membrana e vengono rapidamente eliminati con le urine; rappresentano pertanto marcatori non invasivi di danno precoce a livello cellulare dell'epitelio intestinale. Allo stesso modo la diamine ossidasi (DAO), un enzima intracellulare con un elevato livello di attività nello strato superiore dei villi intestinali, è considerata un marcatore sierico dell'integrità epiteliale intestinale. Alterazioni della funzione barriera possono favorire l'ingresso di batteri e dei loro prodotti. È stato scoperto che il lipopolisaccaride (LPS), un componente predominante nella parete cellulare dei batteri Gram-negativi, influenza la funzione di barriera. In condizioni fisiologiche, l’LPS non è in grado di attraversare l’epitelio intatto, ma in presenza di ridotta integrità epiteliale può attraversare la barriera gastrointestinale. Il triptofano è un amminoacido essenziale per l'uomo poiché non viene sintetizzato nell'uomo; i batteri commensali catabolizzano il triptofano in vari derivati, che vengono assorbiti dall'intestino ed eliminati con le urine. Due di questi composti, l'indoxil solfato e il 3-metil-indolo (scatolo), sono attualmente utilizzati per diagnosticare la disbiosi dell'intestino tenue e del colon.

Lo studio sarà uno studio randomizzato e controllato con intervento nutrizionale: 60 soggetti, affetti da NAFLD, saranno arruolati e assegnati in modo casuale ai due gruppi dello studio (gruppo di controllo e gruppo di trattamento):

Gruppo A (Trattamento): i soggetti arruolati in questo gruppo dovranno consumare 200 g di pomodori freschi crudi e 50 g di salsa al giorno Gruppo B (Controllo): i soggetti arruolati in questo gruppo dovranno rispettare una dieta priva di pomodori Tutti i gruppi dovranno riceveranno istruzioni precise sulla dieta da seguire, a seconda del braccio a cui verranno assegnati. Il trattamento durerà 6 settimane e, oltre alla V0 (Visita di Screening), sono previste altre 2 visite (V1-V2).

Al V0, saranno sottoposti a: Anamnesi medica; Fibroscan, per valutare il grado di steatosi epatica; - Rilevazione delle caratteristiche antropometriche (BMI, circonferenza addominale); Prova BIA.

I pazienti arruolati saranno invitati a ritornare per la V1, dopo 7 giorni per ricevere il piano alimentare personalizzato. Nella V1, saranno sottoposti a prelievo di sangue tramite venipuntura e valutazione della composizione corporea mediante DEXA. I campioni di sangue intero e siero verranno inviati al laboratorio centrale per la misurazione dei parametri ematochimici di routine e dei parametri di rischio nutrizionale, metabolico e cardiovascolare. Sulla base dei risultati verrà calcolato l'indice HOMA e il grado di steatosi epatica FLI (indice di fegato grasso) e fibrosi epatica (FIB-4). Le principali adipochine (leptina, RBP-4, visfatina), i principali fattori di crescita epatici (HGF, Fetuin-A, FGF21, FGF19, PAI-1) e le principali citochine proinfiammatorie (proteina C-reattiva altamente sensibile, IL-6, IL-8, TNF-α) e antinfiammatorio (IL-4); altre aliquote verranno utilizzate per analisi lipidomiche e biochimiche. Sui campioni di siero prelevati dai soggetti ai tempi V1 e V2, verrà valutata l'attività antiossidante e lo stato infiammatorio ed i livelli sierici degli enzimi deglicantini, attraverso lo studio degli enzimi SOD1 e SOD2 (superossido dismutasi 1 e 2), IL-6, TNF-alfa e gli enzimi fruttosamina 3-chinasi e gliossalasi. Ai soggetti dello studio verrà inoltre chiesto di portare due campioni di feci per la valutazione del microbiota intestinale e per la misurazione della Zonulina fecale e del metaboloma fecale, nonché due campioni di urina.