Effecten van tomatenconsumptie op steatose, darmfunctie en glucose- en lipidenmetabolisme bij proefpersonen met NAFLD

Chronische leverziekten behoren tot de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit. De toename van de sterfte door leverziekte is in verband gebracht met de grotere prevalentie van NAFLD, de meest voorkomende chronische leverziekte die in de klinische praktijk in westerse landen wordt waargenomen. De term "hepatische steatose" is het kenmerk van NAFLD en verwijst naar een vetophoping in de levercellen van meer dan 5% en die geen verband houdt met alcoholgebruik of virale infecties of het gebruik van medicijnen. Er kan onderscheid worden gemaakt tussen hepatische steatose en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), een subtype van NAFLD waarbij vetafzetting gepaard gaat met lobulaire ontsteking, met of zonder fibrose, gekenmerkt door het risico op mogelijke progressie naar levercirrose en, mogelijk, tot hepatocellulair carcinoom. Hepatische steatose is een onafhankelijke risicofactor voor alle leververanderingen die kenmerkend zijn voor NAFLD, met name ontstekingen en fibrose. Wereldwijd bedraagt ​​de prevalentie van NAFLD, beoordeeld met echografie van de lever, gemiddeld 30,69%. In de afgelopen 10-15 jaar is de prevalentie ervan, altijd beoordeeld via leverechografie, met +38,7% gestegen, van 25,16% in de periode 1990-2006 naar 34,59% in de periode 2016-2019. Als de hoogste prevalentie van NAFLD in Latijns-Amerika ligt (44,37%), is dit 31,2% in Noord-Amerika en 25,1% in West-Europa. In Italië uitgevoerde onderzoeken wijzen op een prevalentie van NAFLD van 22,5-27,0% in de algemene bevolking, met een prevalentie van fibrose van 2%, gediagnosticeerd met niet-invasieve middelen. Bij patiënten met NAFLD is het sterftecijfer voor alle oorzaken gelijk aan 12,60 per 1000 persoonsjaren, terwijl dat door cardiovasculaire oorzaken, extrahepatische tumoren en levergerelateerde oorzaken respectievelijk gelijk is aan 4,20 per 1000 mensen/jaar2,83 per 1000 persoonsjaren en 0,92 per 1000 persoonsjaren. Bij het ontstaan ​​en de progressie van NAFLD zijn, naast de rol van insulineresistentie en gegeneraliseerde ontsteking, ook relaties tussen de darmen en de lever betrokken, die op hun beurt worden beïnvloed door het type darmmicrobiota. Leeftijd beïnvloedt ook de evolutie van deze leverziekten en naarmate deze voortschrijden, neemt de prevalentie van NAFLD en gerelateerde fibrose toe. Bovendien neemt de prevalentie van NAFLD parallel toe met de toename van de aanwezigheid van metabolische veranderingen zoals dyslipidemie en diabetes mellitus type 2. Hoewel de belangrijkste doodsoorzaken bij mensen die getroffen zijn door NAFLD hart- en vaatziekten en extrahepatische maligniteiten zijn, lijkt fibrose in gevorderde lever “op zichzelf” een ongunstige prognostische marker te zijn voor de uitkomsten van leverziekten. Bij gebrek aan officieel goedgekeurde farmacologische therapieën voor de behandeling van NAFLD bevelen Europese klinische richtlijnen en systematische reviews met meta-analyses op levensstijl gebaseerde interventies aan. Deze omvatten voornamelijk kwantitatieve en kwalitatieve veranderingen in het dieet en een toename van regelmatige lichaamsbeweging, die samen worden beschouwd als de beste therapeutische strategie voor de behandeling van patiënten met NAFLD. Dieet kan NAFLD verbeteren door de hoeveelheid levervet en de insulineresistentie te verminderen, terwijl lichaamsbeweging gewichtsverlies bevordert en de leverfunctie verbetert. Het dieet fungeert daarom als een effectief preventiemiddel bij de bestrijding van metabolische ziekten, zoals NAFLD. In het bijzonder is aangetoond dat fruit met zijn hoge gehalte aan polyfenolen een hoge ontstekingsremmende, antitrombotische en antiproliferatieve werking uitoefent. Onlangs is in vitro op menselijke colorectale carcinoomcellijnen aangetoond dat polyfenolische extracten van tafeldruiven de celproliferatie en -groei kunnen remmen en de morfologie van de cel kunnen beïnvloeden, waardoor de migratiecapaciteit ervan wordt geremd. Deze gegevens ondersteunen het idee dat druiven, als nutraceutisch middel, gezondheidseffecten kunnen hebben en de mechanismen van oxidatie, cellulaire ontsteking en metastase kunnen voorkomen. Bovendien heeft een klinisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers aangetoond dat de dagelijkse inname van druiven de expressie van kleine enkelstrengige niet-coderende RNA-moleculen, miRNA's genaamd, kan neerwaarts reguleren, die metabolisch geassocieerd zijn met het "metabolisme van kanker van het maag-darmkanaal". Daarom zou hun remming leiden tot het voorkomen van de transformatie van de cel in neoplastische zin. Recentelijk is er onder de voedingsantioxidanten bijzondere aandacht besteed aan lycopeen, een fytochemische stof die tot de carotenoïdenfamilie behoort. Lycopeen komt overvloedig voor in groenten en is verantwoordelijk voor hun karakteristieke kleur. De bioactieve eigenschappen worden beïnvloed door vele factoren, zoals biologische beschikbaarheid, metabolisme en interactie met andere carotenoïden. In de natuur komt lycopeen voor in de trans-isovorm, die verantwoordelijk is voor de biologische beschikbaarheid ervan bij verhoogde temperaturen (trans naar cis). Er wordt aangenomen dat lycopeen vanwege de cis-vorm een ​​hogere biologische beschikbaarheid heeft. Omdat het een in vet oplosbare stof is, vergroot de daarmee samenhangende consumptie van voedingsvetten de biologische beschikbaarheid ervan. De belangrijkste bronnen van lycopeen in het mediterrane dieet zijn tomaten en tomatenproducten. In de Europese bevolking varieert de consumptie van lycopeen tussen 5 en 7 mg/dag en meer dan 80% van de dagelijkse inname is afkomstig van producten op basis van tomaten. Verschillende onderzoeken hebben de gunstige effecten van lycopeen op de gezondheid aangetoond als gevolg van de structuur en de lipofiele aard ervan, die bepalend zijn voor de ontstekingsremmende en antioxiderende effecten. Recente studies suggereren dat veranderingen in de darmmicrobiota een nieuwe strategie kunnen vertegenwoordigen om NAFLD te voorkomen of te behandelen. Het is nu bekend dat een specifiek dieet en regelmatige lichaamsbeweging veranderingen in de samenstelling van de darmmicrobiota kunnen veroorzaken, die op hun beurt bijdragen aan een toename van de darmflora. van insuline. gevoeligheid en leverlipidenmetabolisme. Bovendien werd in een recent prospectief onderzoek vastgesteld dat NAFLD geassocieerd is met een toename van 20% van het risico op het ontwikkelen van het prikkelbaredarmsyndroom (IBS), een ziekte die niet het gevolg is van organische laesies en die wordt gekenmerkt door buikpijn en zwelling van de buik, geassocieerd met frequente diarree of langdurige constipatie. Vaak in periodieke afwisseling, verlichting van de symptomen na de ontlasting, wijziging van de frequentie van de stoelgang en/of de consistentie van de ontlasting. PDS treft 4,1% tot 10,1% van de algemene bevolking en is verantwoordelijk voor een vermindering van de kwaliteit van leven en een stijging van de gezondheidszorgkosten. Daarom is het een prioriteit om leefstijlfactoren te identificeren die de PDS-symptomen kunnen verbeteren. Sinds NAFLD en IBS deelt variaties in circulerende niveaus van pro-inflammatoire cytokines (verhoogde tumornecrosefactor (TNF)-α, interleukine (IL)-6, enz. en reductie in IL-10), overspraak tussen de lever-hersen-darm en darm-lever as, disfunctie van de darmmicrobiota, veranderingen van de darmbarrière en veranderingen van de darmmotiliteit, kan niet worden uitgesloten dat de verbetering of verslechtering van NAFLD de verbetering of verslechtering van PDS kan bevorderen. Bovendien is gezien dat de mechanismen die de darmbarrièrefunctie reguleren bij NAFLD veranderd zijn en deze situatie vertegenwoordigt een verzwarende factor. Ontstekingen geassocieerd met leverziekte kunnen op hun beurt een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van gastro-intestinale (GI) stoornissen. Het is een toestand van chronische lage intensiteit waarbij het hele organisme betrokken is. Ontsteking houdt verband met een toename van inflammatoire cytokines in weefsels die, door het activeren van immuunreacties, de cellulaire metabolische routes veranderen. Over het algemeen vertegenwoordigen chronische ontstekingen op laag niveau en de variatie in de concentratie van metabolische hormonen, samen met de verdeling van vetweefsel in de buikholte en veranderingen in de bacteriepopulaties van de darmmicrobiota, de belangrijkste factoren die betrokken zijn bij de ontwikkeling van gastro-intestinale ziekten. pathologieën die ze juist ontwikkelen door veranderingen van de darmbarrière. De darmbarrière kan worden beschouwd als een dynamisch systeem dat ook reageert op humorale signalen en op een reeks verschillende moleculen die op verschillende manieren in twijfel worden getrokken. Hiervan is het belangrijk om zonuline te overwegen, een GI-peptide dat in staat is de functionaliteit van strakke kruispunten (TJ's) te moduleren. Er is aangetoond dat serumzonulinespiegels correleren met de mate van beschadiging van de mucosale barrière. Cellulaire en/of TJ-schade kan een aanzienlijke invloed hebben op de juiste werking van de darmpermeabiliteit (PI). De I-FABP's (intestinale vetzuurbindende eiwitten) zijn cytosolische eiwitten die aanwezig zijn in epitheelcellen en verantwoordelijk zijn voor het transport van vetzuren. Ze kunnen in de bloedsomloop terechtkomen na verlies van membraanintegriteit en worden snel via de urine geëlimineerd; daarom vertegenwoordigen ze niet-invasieve markers van vroege schade op het cellulaire niveau van het darmepitheel. Op dezelfde manier wordt de Heck-oxidase (DAO), een intracellulair enzym met een hoog activiteitsniveau in de bovenste laag van de darmvlokken, beschouwd als een serummarker voor de integriteit van het darmepitheel. Veranderingen in de barrièrefunctie kunnen de toegang van bacteriën en hun producten bevorderen. Er is gevonden dat lipopolysacharide (LPS), een overheersende component in de celwand van Gram-negatieve bacteriën, de barrièrefunctie beïnvloedt. Onder fysiologische omstandigheden is LPS niet in staat intact epitheel te passeren, maar in aanwezigheid van verminderde epitheliale integriteit kan het de GI-barrière passeren. Tryptofaan is een essentieel aminozuur voor mensen, omdat het niet bij mensen wordt gesynthetiseerd; Commensale bacteriën kataboliseren tryptofaan in verschillende derivaten, die door de darm worden geabsorbeerd en via de urine worden geëlimineerd. Twee van deze verbindingen, indoxylsulfaat en 3-methyl-indool (skatol), worden momenteel gebruikt om dysbiose in de dunne darm en de dikke darm te diagnosticeren.

De studie zal een gerandomiseerde en gecontroleerde studie zijn met voedingsinterventie: 60 proefpersonen die lijden aan NAFLD zullen worden ingeschreven en willekeurig worden toegewezen aan de twee groepen van de studie (controlegroep en behandelingsgroep):

Groep A (Behandeling): de proefpersonen die in deze groep zijn ingeschreven, moeten 200 g verse rauwe tomaten en 50 g saus per dag consumeren. Groep B (controle): de proefpersonen die in deze groep zijn ingeschreven, moeten een dieet volgen dat vrij is van tomaten. Alle groepen zullen krijgen nauwkeurige instructies over het te volgen dieet, afhankelijk van de arm waaraan zij zullen worden toegewezen. De behandeling duurt 6 weken en naast het V0 (Screening Visit) staan ​​er nog 2 andere bezoeken (V1-V2) gepland.

Bij V0 wordt onderworpen aan: Medische geschiedenis; Fibroscan, om de mate van hepatische steatose te evalueren; - Detectie van antropometrische kenmerken (BMI, buikomtrek); BIA-test.

Ingeschreven patiënten worden uitgenodigd om na 7 dagen terug te komen voor V1 om het gepersonaliseerde voedingsplan te ontvangen. In V1 zullen ze worden onderworpen aan bloedafname via venapunctie en beoordeling van de lichaamssamenstelling met behulp van DEXA. Volbloed- en serummonsters worden naar het centrale laboratorium gestuurd voor het meten van routinematige bloedchemie en voedings-, metabolische en cardiovasculaire risicoparameters. Op basis van de resultaten zal de HOMA-index en de mate van hepatische steatose FLI (fatty lever index) en hepatische fibrose (FIB-4) worden berekend. De belangrijkste adipokines (leptine, RBP-4, visfatine), de belangrijkste hepatische groeifactoren (HGF, Fetuin-A, FGF21, FGF19, PAI-1) en de belangrijkste pro-inflammatoire cytokines (zeer gevoelig C-reactief proteïne, IL-6, IL-8, TNF-a) en ontstekingsremmend (IL-4); andere aliquots zullen worden gebruikt voor lipidomics en biochemische analyses. Op de serummonsters genomen van de proefpersonen op de tijdstippen V1 en V2 zullen de antioxiderende activiteit en de ontstekingstoestand en de serumniveaus van de deglycante enzymen worden geëvalueerd, door de studie van de SOD1- en SOD2-enzymen (superoxide-dismutase 1 en 2), IL-6, TNF-alfa en de enzymen Fructosamine 3-Kinase en glyoxalase. De proefpersonen zal ook worden gevraagd om twee ontlastingsmonsters mee te nemen voor de evaluatie van de darmmicrobiota en voor de meting van fecale Zonuline en het fecale metaboloom, evenals twee urinemonsters.