移植片内標的遺伝子発現プロファイリングを使用した心臓同種移植片拒絶反応の分子診断。 (Nano-Heart)
この観察研究の目的は、ホルマリン固定パラフィン包埋心内膜生検に適用可能な心臓同種移植の精密診断のための新しいモニタリングコンパニオンツールとして、標的トランスクリプトームに基づく分子心臓拒絶反応診断システムを開発し検証することである。
主な結果は生検で証明された拒絶反応であり、これは分子分類子 (細胞および抗体媒介拒絶反応スコア) を使用して予測されます。
調査の概要
詳細な説明
心臓移植（HTx）は、最適な薬物療法に抵抗性の末期心不全患者にとって、依然として最も価値のある治療選択肢です。 免疫抑制や移植治療は大幅に改善されたにもかかわらず、急性および慢性の拒絶反応による同種移植片損傷は依然として心臓移植後の死亡率および罹患率の主な原因の1つであり、レシピエントの平均余命を制限している。 拒絶反応の全体的な管理の改善は、依然として満たされていない医療ニーズです。 最初のステップとして、患者のケアを導き、管理を最適化するには、拒絶反応の正確な診断が不可欠です。
現在、心臓拒絶反応の診断は、もっぱら細胞浸潤と心筋損傷を特定して等級付けすることによる心内筋生検（EMB）の病理学的評価に依存しています。 拒絶反応の標準化では重要な進歩が見られましたが、特に観察者間のばらつき、サンプルの偏り、および複雑な表現型を過度に単純化する定性的または半定量的尺度の使用により、病理学は依然として不完全なゴールドスタンダードです。 さらに、疾患の重症度、心筋損傷の程度、進行段階は、現在実用化されている公式では十分に把握されていない重要な情報です。 これらすべての限界は、正確で信頼性の高い拒絶反応の診断を達成する上での大きな障壁となります。
これに関連して、コア外生検中に採取され、全トランスクリプトームアプローチを使用した新鮮な心筋サンプルの遺伝子発現プロファイリング分析が、拒絶反応の診断を精緻化するための潜在的な病理学の客観的なコンパニオンツールとして浮上しました。 しかし、エクストラコアサンプリングの偏り、低い再現性、技術的および分析的負担、臨床現場に適合しないコストとサンプルターンアラウンドなどの重要な欠点により、全トランスクリプトームベースの分子診断の日常的な臨床応用は制限されています。
最近の技術は、組織学評価に使用されるのと同じ組織の分析を可能にすることで、この制限を克服する可能性があります。 ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）心内筋生検に適用できる標的分子プロファイリングにより、臨床ルーチンへの分子診断の導入が可能になる可能性があります。 最近、我々は、バンフ分子診断ワーキンググループによって開発された、770遺伝子を含むコンソーシアム承認の合意に基づいた標的パネルであるバンフヒト臓器移植パネル（B-HOT）パネルが、抗体媒介拒絶反応の主要な分子パターンを正確に捕捉したことを示した（ AMR）は心臓同種移植片生検において使用され、トランスクリプトームベースの全体解析の代用として機能する可能性があります。
したがって、本研究の目的は、心臓移植におけるAMRおよび急性細胞性拒絶反応の遺伝子発現シグネチャを同定し、心臓移植に適用可能な心臓同種移植の精密診断のための新しいモニタリングコンパニオンツールとして、標的トランスクリプトームに基づく分子的心臓拒絶反応診断システムを開発および検証することである。 FFPE-EMB。
研究の種類
入学 (実際)
連絡先と場所
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 18歳以上の心臓移植レシピエント
- 日常的な臨床ケアの一環として少なくとも 1 回の心内筋生検が実施される
- 生検は移植後少なくとも1か月以上、移植後10年以内に実施される
- 書面によるインフォームドコンセント
除外基準:
- 18歳未満の年齢
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
|---|---|
|
開発コホート
コホート全体の 80% がランダムに選択されます。
|
NanoString nCounter テクノロジーを使用して、ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 心内筋生検に対して標的分子プロファイリングが実行されます。
バンフ分子診断ワーキンググループ (MDWG) によって開発された、コンソーシアムが承認した 770 個の遺伝子を含む合意に基づいた標的パネルが使用されます。
|
|
検証コホート
コホート全体の 20% をランダムに選択します。
|
NanoString nCounter テクノロジーを使用して、ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 心内筋生検に対して標的分子プロファイリングが実行されます。
バンフ分子診断ワーキンググループ (MDWG) によって開発された、コンソーシアムが承認した 770 個の遺伝子を含む合意に基づいた標的パネルが使用されます。
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
生検で証明された拒絶反応: 急性細胞性拒絶反応および抗体媒介性拒絶反応。
時間枠：1ヶ月
|
生検で証明された拒絶反応を予測するための分子分類器 (細胞および抗体媒介拒絶反応スコア) の予測パフォーマンス: 診断精度、受信者動作特性 - 曲線下面積、精度再現率 - 曲線下面積、Brier スコア、F1 スコア。
|
1ヶ月
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
拒絶反応の分子診断と病理学的診断の間の矛盾。
時間枠：1ヶ月
|
混同マトリックス、ケースの詳細なレビュー。
|
1ヶ月
|
協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Alexandre Loupy, MD, PhD、Paris Translational Research Center for Organ Transplantation
- 主任研究者：Guillaume Coutance, MD, PhD、Paris Translational Research Center for Organ Transplantation
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Berry GJ, Burke MM, Andersen C, Bruneval P, Fedrigo M, Fishbein MC, Goddard M, Hammond EH, Leone O, Marboe C, Miller D, Neil D, Rassl D, Revelo MP, Rice A, Rene Rodriguez E, Stewart S, Tan CD, Winters GL, West L, Mehra MR, Angelini A. The 2013 International Society for Heart and Lung Transplantation Working Formulation for the standardization of nomenclature in the pathologic diagnosis of antibody-mediated rejection in heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2013 Dec;32(12):1147-62. doi: 10.1016/j.healun.2013.08.011.
- Mengel M, Loupy A, Haas M, Roufosse C, Naesens M, Akalin E, Clahsen-van Groningen MC, Dagobert J, Demetris AJ, Duong van Huyen JP, Gueguen J, Issa F, Robin B, Rosales I, Von der Thusen JH, Sanchez-Fueyo A, Smith RN, Wood K, Adam B, Colvin RB. Banff 2019 Meeting Report: Molecular diagnostics in solid organ transplantation-Consensus for the Banff Human Organ Transplant (B-HOT) gene panel and open source multicenter validation. Am J Transplant. 2020 Sep;20(9):2305-2317. doi: 10.1111/ajt.16059. Epub 2020 Jun 27.
- Halloran PF, Venner JM, Madill-Thomsen KS, Einecke G, Parkes MD, Hidalgo LG, Famulski KS. Review: The transcripts associated with organ allograft rejection. Am J Transplant. 2018 Apr;18(4):785-795. doi: 10.1111/ajt.14600. Epub 2017 Dec 23.
- Halloran PF, Potena L, Van Huyen JD, Bruneval P, Leone O, Kim DH, Jouven X, Reeve J, Loupy A. Building a tissue-based molecular diagnostic system in heart transplant rejection: The heart Molecular Microscope Diagnostic (MMDx) System. J Heart Lung Transplant. 2017 Nov;36(11):1192-1200. doi: 10.1016/j.healun.2017.05.029. Epub 2017 May 29.
- Giarraputo A, Coutance G, Aubert O, Fedrigo M, Mezine F, Zielinski D, Mengel M, Bruneval P, Duong van Huyen JP, Angelini A, Loupy A. Banff Human Organ Transplant Consensus Gene Panel for the Detection of Antibody Mediated Rejection in Heart Allograft Biopsies. Transpl Int. 2023 Sep 4;36:11710. doi: 10.3389/ti.2023.11710. eCollection 2023.
- Coutance G, Zouhry I, Racape M, Drieux F, Viailly PJ, Rouvier P, Francois A, Chenard MP, Toquet C, Rabant M, Berry GJ, Angelini A, Bruneval P, Duong Van Huyen JP. Correlation Between Microvascular Inflammation in Endomyocardial Biopsies and Rejection Transcripts, Donor-specific Antibodies, and Graft Dysfunction in Antibody-mediated Rejection. Transplantation. 2022 Jul 1;106(7):1455-1464. doi: 10.1097/TP.0000000000004008. Epub 2021 Dec 21.
- Duong Van Huyen JP, Fedrigo M, Fishbein GA, Leone O, Neil D, Marboe C, Peyster E, von der Thusen J, Loupy A, Mengel M, Revelo MP, Adam B, Bruneval P, Angelini A, Miller DV, Berry GJ. The XVth Banff Conference on Allograft Pathology the Banff Workshop Heart Report: Improving the diagnostic yield from endomyocardial biopsies and Quilty effect revisited. Am J Transplant. 2020 Dec;20(12):3308-3318. doi: 10.1111/ajt.16083. Epub 2020 Jun 28.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。