이식편 내 표적 유전자 발현 프로파일링을 이용한 심장 동종이식 거부반응의 분자적 진단. (Nano-Heart)
이 관찰 연구의 목표는 포르말린 고정 파라핀 포매 심내막심근 생검에 적용할 수 있는 심장 동종이식 정밀 진단을 위한 새로운 모니터링 동반 도구로서 표적 전사체를 기반으로 하는 분자 심장 거부 진단 시스템을 개발하고 검증하는 것입니다.
주요 결과는 분자 분류기(세포 및 항체 매개 거부 점수)를 사용하여 예측되는 생검으로 입증된 거부입니다.
연구 개요
상세 설명
심장 이식(HTx)은 최적의 의료 요법에 불응하는 말기 심부전 환자에게 가장 가치 있는 치료 옵션으로 남아 있습니다. 면역억제 및 이식 치료의 주요 개선에도 불구하고, 급성 및 만성 거부반응으로 인한 동종이식 손상은 심장 이식 후 사망 및 질병률의 주요 원인 중 하나로 남아 있어 수혜자의 기대 수명을 제한합니다. 전반적인 거부반응 관리의 개선은 여전히 충족되지 않은 의학적 요구로 남아 있습니다. 첫 번째 단계로, 거부반응에 대한 정확한 진단은 환자 치료를 안내하고 관리를 최적화하는 데 중요합니다.
오늘날 심장 거부반응의 진단은 세포 침윤 및 심근 손상을 식별하고 등급을 매기는 심내막심근생검(EMB)의 병리학적 평가에만 전적으로 의존합니다. 거부 진단의 표준화에 중요한 진전이 있었지만, 병리학은 특히 관찰자 간 변동성, 표본 편향 및 복잡한 표현형을 지나치게 단순화하는 정성적 또는 반정량적 척도의 사용으로 인해 불완전한 표준으로 남아 있습니다. 또한, 질병 심각도, 심근 손상 정도 및 진행 단계는 현재 작업 공식에서 제대로 포착되지 않는 중요한 정보입니다. 이러한 모든 한계는 정확하고 신뢰할 수 있는 거부반응 진단을 달성하는 데 주요 장벽이 됩니다.
이러한 맥락에서, 코어외 생검 중에 회수된 신선한 심근 샘플의 유전자 발현 프로파일링 분석과 전체 전사체 접근법을 사용하는 것은 거부 진단을 개선하기 위한 병리학의 잠재적인 객관적 동반 도구로 나타났습니다. 그러나 중요한 단점으로 인해 추가 코어 샘플링 편향, 낮은 재현성, 기술적 및 분석적 무거움, 임상 환경과 호환되지 않는 비용 및 샘플 처리 시간을 포함하여 전체 전사체 기반 분자 진단의 일상적인 임상 적용이 제한되었습니다.
최근 기술은 조직학 평가에 사용되는 동일한 조직을 분석함으로써 이러한 한계를 극복할 수 있습니다. 포르말린 고정 파라핀 내장(FFPE) 심내막심근 생검에 적용할 수 있는 표적 분자 프로파일링을 통해 임상 루틴에 분자 진단을 구현할 수 있습니다. 최근 우리는 Banff Molecular Diagnostics Working Group이 개발한 770개 유전자를 포함하는 컨소시엄 승인 합의 표적 패널인 B-HOT(Banff Human Organ Transplant Panel) 패널이 항체 매개 거부 반응의 주요 분자 패턴을 정확하게 포착했음을 보여주었습니다. AMR)은 심장 동종 이식 생검에 사용되며 전체 전사체 기반 분석의 대리 역할을 할 수 있습니다.
따라서 본 연구의 목적은 심장 이식에서 AMR 및 급성 세포거부반응에 대한 유전자 발현 시그니처를 확인하고 심장 동종 이식 정밀 진단을 위한 새로운 모니터링 동반자 도구로서 표적 전사체를 기반으로 한 분자 심장 거부반응 진단 시스템을 개발 및 검증하는 것입니다. FFPE-EMB.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 심장 이식 수혜자 ≥ 18세
- 일상적인 임상 치료의 일환으로 최소 1회 심내막심근 생검 수행
- 생체검사는 이식 후 최소 1개월 이상, 이식 후 10년 미만에 수행되었습니다.
- 서면 동의
제외 기준:
- 18세 미만
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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개발 코호트
전체 코호트의 80%를 무작위로 선택합니다.
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NanoString nCounter 기술을 사용하여 포르말린 고정 파라핀 내장(FFPE) 심내막심근 생검에 대해 표적 분자 프로파일링이 수행됩니다.
Banff Molecular Diagnostics Working Group(MDWG)이 개발한 770개의 유전자를 포함하는 컨소시엄이 승인한 합의 표적 패널이 사용될 것입니다.
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검증 코호트
전체 집단의 20%를 무작위로 선택합니다.
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NanoString nCounter 기술을 사용하여 포르말린 고정 파라핀 내장(FFPE) 심내막심근 생검에 대해 표적 분자 프로파일링이 수행됩니다.
Banff Molecular Diagnostics Working Group(MDWG)이 개발한 770개의 유전자를 포함하는 컨소시엄이 승인한 합의 표적 패널이 사용될 것입니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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생검으로 입증된 거부반응: 급성 세포 거부반응과 항체 매개 거부반응.
기간: 1 개월
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생검으로 입증된 거부반응을 예측하기 위한 분자 분류기(세포 및 항체 매개 거부반응 점수)의 예측 성능: 진단 정확도, 수신기 작동 특성 - 곡선 아래 영역, 정밀 리콜 - 곡선 아래 영역, Brier 점수, F1 점수.
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1 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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거부반응의 분자진단과 병리학적 진단 사이의 불일치.
기간: 1 개월
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혼란 매트릭스, 사례에 대한 자세한 검토.
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1 개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Alexandre Loupy, MD, PhD, Paris Translational Research Center for Organ Transplantation
- 수석 연구원: Guillaume Coutance, MD, PhD, Paris Translational Research Center for Organ Transplantation
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Berry GJ, Burke MM, Andersen C, Bruneval P, Fedrigo M, Fishbein MC, Goddard M, Hammond EH, Leone O, Marboe C, Miller D, Neil D, Rassl D, Revelo MP, Rice A, Rene Rodriguez E, Stewart S, Tan CD, Winters GL, West L, Mehra MR, Angelini A. The 2013 International Society for Heart and Lung Transplantation Working Formulation for the standardization of nomenclature in the pathologic diagnosis of antibody-mediated rejection in heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2013 Dec;32(12):1147-62. doi: 10.1016/j.healun.2013.08.011.
- Mengel M, Loupy A, Haas M, Roufosse C, Naesens M, Akalin E, Clahsen-van Groningen MC, Dagobert J, Demetris AJ, Duong van Huyen JP, Gueguen J, Issa F, Robin B, Rosales I, Von der Thusen JH, Sanchez-Fueyo A, Smith RN, Wood K, Adam B, Colvin RB. Banff 2019 Meeting Report: Molecular diagnostics in solid organ transplantation-Consensus for the Banff Human Organ Transplant (B-HOT) gene panel and open source multicenter validation. Am J Transplant. 2020 Sep;20(9):2305-2317. doi: 10.1111/ajt.16059. Epub 2020 Jun 27.
- Halloran PF, Venner JM, Madill-Thomsen KS, Einecke G, Parkes MD, Hidalgo LG, Famulski KS. Review: The transcripts associated with organ allograft rejection. Am J Transplant. 2018 Apr;18(4):785-795. doi: 10.1111/ajt.14600. Epub 2017 Dec 23.
- Halloran PF, Potena L, Van Huyen JD, Bruneval P, Leone O, Kim DH, Jouven X, Reeve J, Loupy A. Building a tissue-based molecular diagnostic system in heart transplant rejection: The heart Molecular Microscope Diagnostic (MMDx) System. J Heart Lung Transplant. 2017 Nov;36(11):1192-1200. doi: 10.1016/j.healun.2017.05.029. Epub 2017 May 29.
- Giarraputo A, Coutance G, Aubert O, Fedrigo M, Mezine F, Zielinski D, Mengel M, Bruneval P, Duong van Huyen JP, Angelini A, Loupy A. Banff Human Organ Transplant Consensus Gene Panel for the Detection of Antibody Mediated Rejection in Heart Allograft Biopsies. Transpl Int. 2023 Sep 4;36:11710. doi: 10.3389/ti.2023.11710. eCollection 2023.
- Coutance G, Zouhry I, Racape M, Drieux F, Viailly PJ, Rouvier P, Francois A, Chenard MP, Toquet C, Rabant M, Berry GJ, Angelini A, Bruneval P, Duong Van Huyen JP. Correlation Between Microvascular Inflammation in Endomyocardial Biopsies and Rejection Transcripts, Donor-specific Antibodies, and Graft Dysfunction in Antibody-mediated Rejection. Transplantation. 2022 Jul 1;106(7):1455-1464. doi: 10.1097/TP.0000000000004008. Epub 2021 Dec 21.
- Duong Van Huyen JP, Fedrigo M, Fishbein GA, Leone O, Neil D, Marboe C, Peyster E, von der Thusen J, Loupy A, Mengel M, Revelo MP, Adam B, Bruneval P, Angelini A, Miller DV, Berry GJ. The XVth Banff Conference on Allograft Pathology the Banff Workshop Heart Report: Improving the diagnostic yield from endomyocardial biopsies and Quilty effect revisited. Am J Transplant. 2020 Dec;20(12):3308-3318. doi: 10.1111/ajt.16083. Epub 2020 Jun 28.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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