Molekylær diagnose av hjerteallograftavstøtning ved bruk av intragraft-målrettet genekspresjonsprofilering. (Nano-Heart)

Hjertetransplantasjon (HTx) er fortsatt det mest verdifulle terapeutiske alternativet for pasienter med hjertesvikt i sluttstadiet som er motstandsdyktig mot optimal medisinsk behandling. Til tross for store forbedringer i immunsuppresjon og transplantasjonsbehandling, er akutte og kroniske avstøtningsinduserte allograftskader fortsatt en av de viktigste årsakene til dødelighet og sykelighet etter hjertetransplantasjon, og begrenser dermed mottakernes forventede levealder. En forbedring i den generelle håndteringen av avvisning er fortsatt et udekket medisinsk behov. Som et første skritt er en presis diagnose av avvisning avgjørende for å veilede pasientbehandlingen og optimalisere behandlingen.

I dag er diagnosen hjerteavstøtning utelukkende avhengig av patologisk vurdering av endomyocardiale biopsier (EMB) ved å identifisere og gradere cellulære infiltrater og myokardskade. Mens viktige fremskritt har blitt gjort i standardiseringen av avvisningsdiagnosen, forblir patologi en ufullkommen gullstandard, spesielt på grunn av inter-observatørvariabiliteten, prøveskjevhet og bruken av kvalitative eller semikvantitative skalaer som forenkler komplekse fenotyper. I tillegg er sykdommens alvorlighetsgrad, grad av myokardskade og progresjonsstadium viktige opplysninger som er dårlig fanget opp av dagens arbeidsformuleringer. Alle disse grensene representerer store barrierer for å oppnå en presis og pålitelig diagnose av avvisning.

I denne sammenhengen oppsto genekspresjonsprofileringsanalyse av ferske myokardprøver hentet under en ekstrakjernebiopsi og ved bruk av en hel transkriptomtilnærming som et potensielt objektivt ledsagerverktøy for patologi for å avgrense diagnosen avstøting. Imidlertid har viktige ulemper begrenset den rutinemessige kliniske anvendeligheten av hel-transkriptombasert molekylær diagnose, inkludert ekstrakjerne prøvetakingsskjevhet, lav reproduserbarhet, teknisk og analytisk tyngde, med kostnader og prøveomvending som ikke er forenlig med en klinisk setting.

Nyere teknologier kan overvinne denne begrensningen ved å tillate analyse av det samme vevet som brukes til histologisk vurdering. Målrettet molekylær profilering som gjelder formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) endomyokardbiopsier kan tillate implementering av molekylær diagnose i den kliniske rutinen. Nylig har vi vist at Banff Human Organ Transplant Panel (B-HOT) panelet, et konsortium-godkjent konsensuell målrettet panel inkludert 770 gener, utviklet av Banff Molecular Diagnostics Working Group, nøyaktig fanget opp nøkkelmolekylære mønstre for antistoffmediert avvisning ( AMR) i hjerte allograft biopsier og kan tjene som en proxy for hele transkriptom-basert analyse.

Målet med denne studien er derfor å identifisere genekspresjonssignaturer for AMR og akutt cellulær avstøtning ved hjertetransplantasjon og å utvikle og validere et molekylært hjerteavstøtingsdiagnostisk system basert på målrettet transkriptom som et nytt overvåkingsverktøy for presisjonsdiagnostikk av hjerte-allograft. FFPE-EMB.