運動による脳と抗炎症反応 - うつ病のメカニズム (CARE-MIND)

根拠、背景、現状

身体運動 (PE) が軽度から中等度のうつ病の治療に有効であることは十分に確立されていますが [1]、その処方は依然として過小評価されており、身体運動の抗うつ効果に関与する神経生物学的メカニズムについての知識には大きなギャップがあります。 うつ病は、世界中で 3 億人以上が罹患している一般的な障害のある病気です。 MDD に対する既存の効果的な治療にもかかわらず、患者の半数は再発を示し、約 3 分の 1 は治療に抵抗性です [2]。 したがって、うつ病の病態生理学を理解し、費用対効果が高く、患者に受け入れられ、MDDの治療のための実行可能な増強戦略を実施するための新しい概念的枠組みが重要な必要性がある。

運動に関連したうつ病の臨床改善の根本的な神経生物学的メカニズムは依然として研究が不足しており、さらなる研究が必要です。 生理学的観点からは、運動と抗うつ薬が、炎症シグナル伝達の減少[3]や神経可塑性発現の増加[4]などの一般的な神経分子機構を通じてうつ病を軽減する可能性があることを示す証拠が集まっています。 うつ病の病態生理学に対する低悪性度の炎症機構の寄与に関する実質的な証拠がある[5-7]。 炎症の増加は、悲しい気分、無快感、疲労、精神運動遅滞、社会的行動の離脱などのうつ病の症状を引き起こす可能性があります[8]。

運動が Nrf2 シグナル伝達の活性化を通じて多くの利益をもたらすことを示す証拠が増えています [9]。 Nrf2 は、100 を超える抗酸化および抗炎症遺伝子の発現を制御する重要なマスター転写因子ですが、うつ病の前臨床研究では機能不全に陥ります。 [10]。 Nrf2 がブロックされている場合、運動による保護効果は見られず、運動を介した神経保護における Nrf2 の役割が裏付けられています [9]。 現在まで、ヒトにおける Nrf2 シグナル伝達に関する運動介入研究は行われていません。

抗うつ薬治療への追加としての運動の抗炎症特性に関して、文献には大きなギャップがあります。 MDD患者の炎症マーカーに対する抗うつ薬と運動との間の相加効果または相乗効果、および治療の成功またはMDDの再発との臨床的関連性を確認するには、適切に実施されたより広範な研究が必要である。

仮説

1. MDD の従来の治療に追加して身体運動を介入すると、Nrf2 を介して抗炎症効果が得られ、酸化ストレスが軽減されます。
2. 運動介入は、運動と標準治療を組み合わせた治療を受けた MDD 患者の脳に機能的および構造的変化を誘発すると考えられます。

3. 現実の状況での運動介入を 12 週間行うと、標準治療のみで治療した MDD 患者と比較して、運動と標準治療を併用して治療した MDD 患者のうつ病症状の転帰 (ハミルトンうつ病評価スケール) が大幅に改善されると考えられます。

4. 12 週間の運動介入は、標準治療単独よりも認知能力の大幅な改善に関連します。

5. 12 週間の運動介入は、標準治療単独よりも機能と健康の大幅な改善につながります。

6. 運動介入から 1 年後も、抗うつ効果と認知促進効果が残ります。

7. MDD の標準治療に身体運動を組み合わせると、標準治療単独よりも患者に受け入れられやすくなります。

8. 運動の抗うつ効果についての医療従事者の意識と技術の向上は、臨床実践への運動処方の組み込みにつながるだろう。

目的

このプロジェクトの目的は次のとおりです。

1. MDD 患者における運動介入前後の Nrf2 の活性レベルを研究し、炎症と酸化ストレスに対する運動の影響を分析します。
2. 12 週間の運動介入後の脳の体積変化と皮質の厚さ、構造的および機能的結合性、および白質の微細構造の変化を研究します。
3. 標準治療と標準治療を組み合わせた実際の状況での 12 週間の運動介入の抗うつ効果を比較し、運動介入後の症状の重症度の変化を研究します。
4. 12 週間の運動介入後の MDD 患者の認知能力の変化を調査します。
5. MDD 患者に対する 12 週間の運動介入後の機能と健康状態を評価します。
6. 臨床的および認知的変化が運動介入の開始から 1 年後も持続するかどうかを調査します。
7. 運動ベースの介入に対する患者の受容性を評価します。
8. 運動の抗うつ効果についての医療従事者の意識とスキルを向上させます。

デザイン

無作為化後の1年間の追跡期間を含む、12週間の運動介入の多施設共同、無作為化、二群並行割り当て、前向き対照試験を実施することが提案されている。

研究アーム:

1. 運動介入グループ (EG): MDD 患者は、通常の治療 (主治医が処方する抗うつ薬治療) への追加として運動介入を受けます。
2. 対照群 (CG): MDD 患者は標準治療 (主治医が処方する抗うつ治療) のみを受け、通常の身体活動を変更しないように指示されます。

適格な患者は、ブロックランダム化スキームを使用して研究アームにランダムに（1:1）割り当てられます。 運動介入は 12 週間続き、被験者は 3 つの時点で評価されます。無作為化前のベースライン (T0)。介入開始から 12 週間後 (T1)、無作為化から 1 年後 (T2) (表 1)。 介入の効果の評価は盲目的になります。 T1 と T2 で患者を評価する臨床研究者は、患者が EG または CG のどちらに割り当てられているかを知りません。 患者は、運動プログラムへの参加を評価者に明らかにしないよう指示されます。

運動介入

実際の状況における運動介入プログラムは、次の 2 つのコンポーネントで構成されます。

1. 毎日のウォーキングによって身体活動レベルを徐々に高める
2. さらに、参加者は有酸素運動と筋力強化活動を週に 2 日実施します。 このプログラムは、MDD および数人の精神障害患者の身体運動促進に 10 年以上の経験を持つ体育およびスポーツの専門家によって監督されます。

毎日のウォーキング: 参加者には、12 週間の介入期間中、毎日歩く歩数を自己監視するためのアクティビティ バンド (MiBand6) が与えられます。 歩数はアクティビティ バンド Miband6 で記録され、適切なアクティビティ バンド設定を通じてエクササイズ コーチに自動的に送信されます。 目標は、前週の歩数の中央値を上回る数値を考慮して設定されます。

毎週の複合運動セッション (有酸素運動 + 筋力運動): 参加者は、12 週間のプログラムで週に 2 回、60 分間の監督付きオンライン グループ セッションに参加する予定です。 運動介入では、ゴムバンドの使用と体重を組み合わせます。 エクササイズコーチは仮想接続を通じてエクササイズを監督し、技術的な修正を可能にし、アクティビティの適切なパフォーマンスをチェックします。 5分間のウォームアップの後、メインパートが始まります。これは、参加者が好むリズミカルでメロディックな音楽を使用した、低強度の筋力トレーニングと作業時間と休憩時間を交互に行うトレーニングサーキットで構成されます。 上半身、下半身、中半身のエクササイズを交互に行います。 プログラムは、強度 (より抵抗力のあるバンドを使用)、作業:休憩の比率 (30:30 で開始し、45:15 で終了)、およびエクササイズの技術的な難易度を段階的に進めていきます。 本編最後には5分間のクールダウンとストレッチを行います。

この身体活動介入の有効性は、以下によって評価されます。

1. 週に 2 回、複合運動セッション中に体育およびスポーツの専門家によるオンライン指導が行われます。 さらに、この専門家は、アクティビティ バンド Miband6 を通じて参加者が曜日ごとに歩いた歩数を受け取り、毎週メッセージを参加者に送信して、次週の個別の歩数目標を提案します。 2 週間ごとに同じ専門家が参加者に連絡し、進捗状況を確認し、歩数に関する目標を達成するための戦略を分析します。
2. 運動関連の行動 (身体活動、座りっぱなしの行動、睡眠時間など) は、手首に装着する 3 軸加速度計 ActiGraph GT9X Link (米国フロリダ州ペンサコーラ) によって測定されます。 加速度計は、運動介入の開始時と介入後 7 日間にわたって 24 時間装着されます。 睡眠時間、座りっぱなしの活動、軽度および中強度の身体活動は、複数のセンサーで監視されたデータと特定のアルゴリズムを使用して客観的に推定されます (ActiLife ソフトウェア v6.13.4; ActiGraph Corp., LLC）。

研究科目

3 年間で合計 124 人の MDD 患者が登録される予定です。 患者の募集は、マドリード地域の 4 つの参加センター (各参加センター N=31) で行われます: ラ プリンセサ病院、ラ パス病院、ラモン イ カハル病院、プリンシペ デ アストゥリアス病院です。 すべてのセンターは同じ研究プロトコルに従います。

分析

ベースラインからエンドポイント (12 週間) までの変化における連続変数と 3 時点 (ベースライン、12 週間、1 年) に関するデータのグループ間およびグループ内の差異は、反復測定、尤度ベースの混合分析を使用して分析されます。非構造化分散行列を使用した効果モデル。 二値変数はオッズ比とχ2 検定で評価されます。 介入の潜在的な調整者は、介入グループとベースライン特性（年齢、性別、臨床センター、治療およびBMIおよび身体活動のベースラインレベル）の間の交互作用項をテストすることによって検査されます。 一般化線形混合モデルを使用して、研究変数 (臨床、認知、生物学的バイオマーカー) の経時的変化を研究します。 臨床的または認知的変化に関連する予測変数を調査するために、重回帰モデルが実行されます。 交絡変数 (併用する薬物療法と定期的な身体活動) は回帰モデルで制御されます。 構成データ分析は、多重線形回帰モデルを使用して、対象の変数とアクティビティの構成の間の関連性を調査するために実行されます。 すべての分析は、治療意図 (ITT) の原則に従います。 統計分析は、IBM SPSS 統計ソフトウェア パッケージ (v.24.0、 米国イリノイ州シカゴ）および R ソフトウェア。 有意水準は P<0.05 に設定され、信頼区間は 95% で計算されます。

サンプルサイズと検出力分析

以前の研究 [11] に基づくと、ボンフェローニ調整αが 0.05/2 の場合の両側タイプ 1 エラー確率は 5% です。 = .025 試験の 2 つの群の比較を可能にするため、また、Ham-D17 で臨床的に関連する最小限の差である 5 ポイント、標準偏差 5.5 ポイント、β= .20 (検出力 80%)、および予想される脱落率は 17% [12] であったため、運動介入後の臨床的に意味のある抗うつ効果の変化を検出するには、最低 124 人の患者 (n=62/研究群) が必要であると計算されました。

制限事項

この研究は、通常のMDD治療への追加として設計されており、実際の状況に基づいたアプローチを適用することができ、結果の転移に有利になりますが、運動の独立した効果は評価されません。 同じ理由で、また採用を増やすために、ベースラインの薬理学的治療の均一性は不可能になります。 理想的なデザインは、運動の臨床効果を確認するために、同様の重症度特性を持つ患者を選択することです。 ただし、サンプルサイズが制限され、試験の能力が不十分になる可能性があります。 この生態学的なアプローチにより、臨床実践への移行と患者による受け入れが可能になります。