Risposta cerebrale e antinfiammatoria attraverso l'esercizio fisico: meccanismi nei disturbi depressivi (CARE-MIND)

MOTIVAZIONE, BACKGROUND E STATO ATTUALE

Sebbene sia ben noto che l’esercizio fisico (PE) sia efficace nel trattamento della depressione da lieve a moderata [1], rimane sottoprescritto e vi sono ampie lacune nella conoscenza dei meccanismi neurobiologici coinvolti nell’effetto antidepressivo dell’esercizio fisico. La depressione è una malattia comune e invalidante, che colpisce oltre 300 milioni di persone in tutto il mondo. Nonostante i trattamenti efficaci esistenti per il disturbo depressivo maggiore, metà dei pazienti presenta recidive e circa un terzo è resistente al trattamento [2]. Pertanto esiste un’importante necessità di nuovi quadri concettuali per comprendere la fisiopatologia della depressione e per l’implementazione di strategie di potenziamento economicamente vantaggiose, accettabili per i pazienti e fattibili per il trattamento del disturbo depressivo maggiore.

I meccanismi neurobiologici alla base del miglioramento clinico correlato all’esercizio nella depressione rimangono poco studiati e richiedono ulteriori indagini. Da un punto di vista fisiologico, prove convergenti suggeriscono che l’esercizio fisico e i farmaci antidepressivi possono alleviare la depressione attraverso meccanismi neuromolecolari comuni, tra cui una ridotta segnalazione infiammatoria [3] e una maggiore espressione della neuroplasticità [4]. Esistono prove sostanziali sul contributo dei meccanismi infiammatori di basso grado alla fisiopatologia della depressione [5-7]. L’aumento dell’infiammazione può provocare sintomi depressivi come umore triste, anedonia, affaticamento, ritardo psicomotorio e ritiro socio-comportamentale [8].

Prove crescenti indicano che l'esercizio esercita molti benefici attraverso l'attivazione della segnalazione Nrf2 [9]. Nrf2 è un fattore di trascrizione chiave che controlla l’espressione di oltre 100 geni antiossidanti e antinfiammatori e che è disfunzionale negli studi preclinici sulla depressione. [10]. Gli effetti protettivi dell'esercizio non sono visibili quando Nrf2 è bloccato, supportando il ruolo di Nrf2 nella neuroprotezione mediata dall'esercizio [9]. Ad oggi, non sono stati condotti studi di intervento sull'esercizio fisico sulla segnalazione Nrf2 negli esseri umani.

Esiste una lacuna significativa nella letteratura riguardo alle proprietà antinfiammatorie dell’esercizio fisico come terapia aggiuntiva al trattamento antidepressivo. Sono necessari studi ben condotti e più estesi per confermare eventuali effetti additivi o sinergici tra i farmaci antidepressivi e l’esercizio fisico sui marcatori infiammatori nei pazienti con disturbo depressivo maggiore e la sua rilevanza clinica per il successo del trattamento o la recidiva del disturbo depressivo maggiore.

IPOTESI

1. Un intervento di esercizio fisico in aggiunta al trattamento convenzionale del disturbo depressivo maggiore porterà a effetti antinfiammatori e a un minore stress ossidativo tramite Nrf2.
2. L’intervento con l’esercizio fisico indurrebbe cambiamenti funzionali e strutturali nel cervello dei pazienti con disturbo depressivo maggiore trattati con esercizio combinato e trattamento standard.

3,12 settimane di intervento con esercizio fisico in condizioni di vita reale porterebbero a un risultato significativamente migliore dei sintomi depressivi (scala di valutazione della depressione di Hamilton) nei pazienti con disturbo depressivo maggiore trattati con esercizio combinato e trattamento standard rispetto ai pazienti con disturbo depressivo maggiore trattati solo con trattamento standard.

4. Un intervento di esercizio fisico di 12 settimane sarà associato a miglioramenti significativamente maggiori nelle prestazioni cognitive rispetto al solo trattamento standard.

5. Un intervento di esercizio fisico di 12 settimane sarà associato a miglioramenti significativamente maggiori nel funzionamento e nel benessere rispetto al solo trattamento standard.

6. Un anno dopo l’intervento con l’esercizio fisico, permarranno effetti antidepressivi e procognitivi.

7. La combinazione dell’esercizio fisico con il trattamento standard del MDD sarà meglio accettata dai pazienti rispetto al solo trattamento standard.

8. L’aumento della consapevolezza e delle competenze degli operatori sanitari sull’effetto antidepressivo dell’esercizio porterà all’incorporazione della prescrizione dell’esercizio nella pratica clinica.

OBIETTIVI

Questo progetto mira a:

1. Analizzare gli effetti dell'esercizio fisico sull'infiammazione e sullo stress ossidativo, studiando i livelli di attività di Nrf2 prima e dopo l'intervento di esercizio nei pazienti con disturbo depressivo maggiore.
2. Studia i cambiamenti volumetrici e lo spessore corticale, la connettività strutturale e funzionale e i cambiamenti microstrutturali nella sostanza bianca del cervello dopo un intervento di esercizio di 12 settimane.
3. Confrontare l'effetto antidepressivo di un intervento di esercizio fisico di 12 settimane in condizioni di vita reale combinato con un trattamento standard con un trattamento standard e studiare il cambiamento nella gravità dei sintomi dopo l'intervento di esercizio.
4. Esplora i cambiamenti nelle prestazioni cognitive dei pazienti con disturbo depressivo maggiore dopo un intervento di esercizio fisico di 12 settimane.
5. Valutare il funzionamento e il benessere dopo un intervento di esercizio fisico di 12 settimane nei pazienti con disturbo depressivo maggiore.
6. Indagare se i cambiamenti clinici e cognitivi persistono 1 anno dopo l'inizio dell'intervento con esercizi.
7. Valutare l’accettabilità da parte del paziente di un intervento basato sull’esercizio.
8. Aumentare la consapevolezza e le competenze degli operatori sanitari sugli effetti antidepressivi dell’esercizio fisico.

PROGETTO

Si propone di effettuare uno studio multicentrico, randomizzato, a due bracci, con assegnazione parallela, prospettico e controllato di 12 settimane di intervento con esercizio fisico, che include un periodo di follow-up di 1 anno post-randomizzazione.

Bracci di studio:

1. Gruppo di intervento con esercizio fisico (EG): i pazienti con disturbo depressivo maggiore riceveranno l'intervento con esercizio fisico come aggiunta al loro trattamento abituale (trattamento antidepressivo prescritto dallo specialista curante).
2. Gruppo di controllo (CG): i pazienti con disturbo depressivo maggiore riceveranno solo un trattamento standard (trattamento antidepressivo prescritto dallo specialista curante) e verranno istruiti a non modificare la loro attività fisica abituale.

I pazienti idonei verranno assegnati in modo casuale (1:1) ai bracci dello studio, utilizzando uno schema di randomizzazione a blocchi. L'intervento con esercizio durerà 12 settimane e i soggetti saranno valutati in 3 momenti: al basale prima della randomizzazione (T0); 12 settimane dopo l'inizio dell'intervento (T1) e 1 anno dopo la randomizzazione (T2) (tabella 1). La valutazione dell'effetto dell'intervento sarà cieca. I ricercatori clinici che valuteranno i pazienti a T1 e T2 non sapranno se i pazienti sono stati assegnati all'EG o al CG. Ai pazienti verrà chiesto di non rivelare ai valutatori la loro partecipazione al programma di esercizi.

Intervento sugli esercizi

Il programma di intervento con esercizi in condizioni di vita reale sarà costituito da due componenti:

1. aumentare gradualmente i livelli di attività fisica camminando quotidianamente
2. inoltre, i partecipanti condurranno attività aerobiche e di forza muscolare 2 giorni a settimana. Il programma sarà supervisionato da un professionista dell'educazione fisica e dello sport con oltre 10 anni di esperienza nella promozione dell'esercizio fisico nei pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore e in diversi pazienti con disturbi mentali.

Camminata quotidiana: ai partecipanti verrà assegnata una fascia di attività (MiBand6) per monitorare autonomamente il numero di passi che percorrono ogni giorno durante il periodo di intervento di 12 settimane. Il numero di passi verrà registrato con la fascia di attività Miband6 e verrà automaticamente inviato all'allenatore attraverso l'apposita configurazione della fascia di attività. L'obiettivo viene fissato considerando il numero superiore alla mediana di passi della settimana precedente.

Sessioni settimanali di esercizi combinati (aerobico + esercizi di forza): ai partecipanti verrà programmato di partecipare a sessioni di gruppo online supervisionate di 60 minuti due volte a settimana in un programma di 12 settimane. L'intervento motorio combinerà l'utilizzo degli elastici e del peso corporeo. L'allenatore supervisionerà l'esercizio attraverso una connessione virtuale consentendo correzioni tecniche e verificando il corretto svolgimento dell'attività. Dopo 5 minuti di riscaldamento inizierà la parte principale, che consiste in un circuito di allenamento con esercizi di forza a bassa intensità alternando tempi di lavoro e di riposo utilizzando la musica ritmica e melodica preferita dai partecipanti. Si alterneranno esercizi per la parte superiore, inferiore e centrale del corpo. Il programma progredirà in intensità (utilizzando fasce più resistenti), rapporto lavoro: riposo (iniziando alle 30:30 e terminando alle 45:15), e difficoltà tecnica degli esercizi. Alla fine della parte principale, ci sarà un defaticamento e uno stretching per 5 minuti.

L’efficacia di questo intervento di attività fisica sarà valutata attraverso:

1. Supervisione online due volte a settimana da parte di un professionista dell'educazione fisica e dello sport durante le sessioni di esercizi combinati. Inoltre, questo professionista riceverà il numero di passi che i partecipanti hanno percorso ogni giorno della settimana attraverso la fascia di attività Miband6 e invierà un messaggio settimanale ai partecipanti per proporre un obiettivo di passi individualizzato per la settimana successiva. Ogni due settimane, lo stesso professionista contatterà i partecipanti per verificare i loro progressi e per analizzare le strategie per raggiungere gli obiettivi in ​​termini di numero di passaggi.
2. I comportamenti legati al movimento (ad esempio attività fisica, comportamento sedentario e tempo di sonno) saranno misurati dall'accelerometro triassiale indossato dal polso ActiGraph GT9X Link (Pensacola, FL, USA). L'accelerometro verrà indossato 24 ore su 7 giorni all'inizio dell'intervento di esercizio e 7 giorni dopo l'intervento. La durata del sonno, l'attività sedentaria e l'attività fisica lieve e moderata-intensa saranno stimate oggettivamente utilizzando i dati monitorati da più sensori e utilizzando algoritmi specifici (software ActiLife v6.13.4; ActiGraph Corp., LLC).

MATERIE DI STUDIO

Verranno arruolati un totale di 124 pazienti con MDD in un periodo di 3 anni. Il reclutamento dei pazienti verrà effettuato in 4 centri partecipanti nella regione di Madrid (N=31 in ciascun centro partecipante): Ospedale La Princesa, Ospedale La Paz, Ospedale Ramón y Cajal e Ospedale Principe de Asturias. Tutti i centri seguiranno lo stesso protocollo di ricerca.

ANALISI

Le differenze tra e all'interno dei gruppi per variabili continue nel cambiamento dal basale all'endpoint (12 settimane) e i dati riguardanti i 3 punti temporali (baseline, 12 settimane, 1 anno) saranno analizzati utilizzando un metodo misto basato sulla probabilità e su misurazioni ripetute. modello di effetti con una matrice di varianza non strutturata. Le variabili dicotomiche saranno valutate con odds ratio e test χ2. I potenziali moderatori dell'intervento saranno esaminati testando i termini di interazione tra il gruppo di intervento e le caratteristiche di base (età, sesso, centro clinico, trattamento e livelli basali di BMI e attività fisica). Verrà utilizzato un modello misto lineare generalizzato per studiare i cambiamenti nel tempo nelle variabili di studio (biomarcatori clinici, cognitivi e biologici). Verranno eseguiti modelli di regressione multipla per esplorare variabili predittive associate a cambiamenti clinici o cognitivi. Le variabili confondenti (trattamento farmacologico concomitante e attività fisica regolare) saranno controllate nel modello di regressione. Verrà eseguita un'analisi dei dati compositivi per esplorare le associazioni tra le variabili di interesse e la composizione dell'attività utilizzando più modelli di regressione lineare. Tutte le analisi seguiranno il principio dell'intento di trattamento (ITT). Le analisi statistiche verranno eseguite utilizzando il pacchetto software statistico IBM SPSS (v.24.0, Chicago, IL, USA) e il software R. Il livello di significatività sarà fissato a P<0,05 e gli intervalli di confidenza saranno calcolati al 95%.

ANALISI DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE E DELLA POTENZA

Sulla base di studi precedenti [11], una probabilità di errore di tipo 1 bilaterale del 5% con un α corretto di Bonferroni di 0,05/2 = 0,025 per consentire il confronto dei 2 bracci dello studio, nonché una differenza minima clinicamente rilevante di 5 punti sull'Ham-D17, una deviazione standard di 5,5 punti, un β= 0,20 (potenza dell'80%) e un tasso di abbandono previsto del 17% [12], abbiamo calcolato che avevamo bisogno di un minimo di 124 pazienti (n = 62/braccio di studio), per rilevare cambiamenti antidepressivi clinicamente significativi dopo l'intervento di esercizio fisico.

LIMITAZIONI

Lo studio è concepito come un'aggiunta al trattamento MDD abituale che consente di applicare un approccio alle condizioni di vita reale e favorirà il trasferimento dei risultati, tuttavia, l'effetto indipendente dell'esercizio non sarà valutato. Per lo stesso motivo e per aumentare il reclutamento, non sarà possibile l'omogeneità del trattamento farmacologico di base. Un disegno ideale selezionerebbe pazienti con caratteristiche di gravità simili per accertare l’effetto clinico dell’esercizio. Tuttavia, limiterebbe la dimensione del campione e porterebbe a uno studio sottodimensionato. Questo approccio ecologico consentirebbe il trasferimento alla pratica clinica e l’accettabilità da parte dei pazienti.