Cerebrale en ontstekingsremmende respons door oefening - Mechanismen bij depressieve stoornissen (CARE-MIND)

RATIONALE, ACHTERGROND EN HUIDIGE STATUS

Hoewel algemeen bekend is dat lichaamsbeweging effectief is bij de behandeling van milde tot matige depressie [1], wordt het nog steeds niet voorgeschreven en zijn er grote hiaten in de kennis van de neurobiologische mechanismen die betrokken zijn bij het antidepressieve effect van lichaamsbeweging. Depressie is een veel voorkomende en invaliderende ziekte, die wereldwijd meer dan 300 miljoen mensen treft. Ondanks bestaande effectieve behandelingen voor MDD vertoont de helft van de patiënten recidieven en is ongeveer een derde resistent tegen behandeling [2]. Daarom is er een belangrijke behoefte aan nieuwe conceptuele raamwerken voor het begrijpen van de pathofysiologie van depressie en voor de implementatie van kosteneffectieve, voor patiënten acceptabele en haalbare augmentatiestrategieën voor de behandeling van MDD.

De onderliggende neurobiologische mechanismen voor inspanningsgerelateerde klinische verbetering bij depressie blijven onderbelicht en vereisen verder onderzoek. Vanuit fysiologisch perspectief suggereert convergerend bewijsmateriaal dat lichaamsbeweging en antidepressiva depressie kunnen verlichten via gemeenschappelijke neuromoleculaire mechanismen, waaronder verminderde ontstekingssignalering [3] en verhoogde expressie van neuroplasticiteit [4]. Er is substantieel bewijs over de bijdrage van laaggradige ontstekingsmechanismen aan de pathofysiologie van depressie [5-7]. Toename van ontstekingen kan depressiesymptomen uitlokken zoals sombere stemming, anhedonie, vermoeidheid, psychomotorische retardatie en sociaal-gedragsmatige terugtrekking [8].

Toenemend bewijs geeft aan dat lichaamsbeweging veel voordelen oplevert door het activeren van Nrf2-signalering [9]. Nrf2 is een belangrijke transcriptiefactor die de expressie van meer dan 100 antioxidatieve en ontstekingsremmende genen controleert en die disfunctioneel is in preklinische onderzoeken naar depressie. [10]. De beschermende effecten van lichaamsbeweging worden niet gezien wanneer Nrf2 wordt geblokkeerd, wat de rol van Nrf2 in door inspanning gemedieerde neuroprotectie ondersteunt [9]. Tot op heden zijn er geen inspanningsinterventiestudies uitgevoerd naar Nrf2-signalering bij mensen.

Er bestaat een aanzienlijke leemte in de literatuur met betrekking tot de ontstekingsremmende eigenschappen van lichaamsbeweging als aanvulling op de behandeling met antidepressiva. Goed uitgevoerde en uitgebreidere onderzoeken zijn nodig om eventuele additieve of synergetische effecten tussen antidepressiva en lichaamsbeweging op ontstekingsmarkers bij MDD-patiënten en de klinische relevantie ervan voor het succes van de behandeling of het terugkeren van MDD te bevestigen.

HYPOTHESE

1. Een fysieke inspanningsinterventie als aanvulling op de conventionele behandeling van MDD zal via Nrf2 leiden tot ontstekingsremmende effecten en minder oxidatieve stress.
2. De oefeninterventie zou functionele en structurele veranderingen teweegbrengen in de hersenen van MDD-patiënten die worden behandeld met gecombineerde oefeningen en standaardbehandeling.

3,12 weken inspanningsinterventie in reële omstandigheden zou leiden tot een significant beter resultaat van depressieve symptomen (Hamilton-depressiebeoordelingsschaal) bij MDD-patiënten die werden behandeld met gecombineerde inspanning en standaardbehandeling, vergeleken met MDD-patiënten die alleen met standaardbehandeling werden behandeld.

4. Een oefeninterventie van twaalf weken zal gepaard gaan met significant grotere verbeteringen in cognitieve prestaties dan standaardbehandeling alleen.

5. Een oefeninterventie van twaalf weken zal gepaard gaan met significant grotere verbeteringen in functioneren en welzijn dan alleen standaardbehandeling.

6. Een jaar na de inspanningsinterventie zullen er antidepressieve en procognitieve effecten blijven bestaan.

7. De combinatie van lichaamsbeweging met de standaardbehandeling van MDD zal door patiënten beter geaccepteerd worden dan de standaardbehandeling alleen.

8. Een toename van het bewustzijn en de vaardigheden van zorgverleners over het antidepressieve effect van lichaamsbeweging zal leiden tot de integratie van het voorschrijven van oefeningen in de klinische praktijk.

DOEL

Dit project heeft tot doel:

1. Analyseer de effecten van lichaamsbeweging op ontstekingen en oxidatieve stress, en bestudeer de activiteitsniveaus van Nrf2 voor en na de inspanningsinterventie bij MDD-patiënten.
2. Bestudeer volumetrische veranderingen en corticale dikte, structurele en functionele connectiviteit en microstructurele veranderingen in de witte stof in de hersenen na een inspanningsinterventie van 12 weken.
3. Vergelijk het antidepressieve effect van een 12 weken durende inspanningsinterventie in reële omstandigheden gecombineerd met standaardbehandeling met standaardbehandeling en bestudeer de verandering in de ernst van de symptomen na de inspanningsinterventie.
4. Onderzoek veranderingen in de cognitieve prestaties van MDD-patiënten na een inspanningsinterventie van 12 weken.
5. Beoordeel het functioneren en welzijn na een 12 weken durende inspanningsinterventie bij MDD-patiënten.
6. Onderzoek of de klinische en cognitieve veranderingen 1 jaar na het begin van de inspanningsinterventie aanhouden.
7. Evalueer de aanvaardbaarheid van een op oefeningen gebaseerde interventie voor de patiënt.
8. Vergroot het bewustzijn en de vaardigheden van zorgverleners over het antidepressieve effect van lichaamsbeweging.

ONTWERP

Er wordt voorgesteld om een ​​multicenter, gerandomiseerde, twee-armige, parallelle, prospectieve, gecontroleerde studie uit te voeren van 12 weken bewegingsinterventie, met een follow-upperiode van 1 jaar na randomisatie.

Studie armen:

1. Bewegingsinterventiegroep (EG): MDD-patiënten krijgen de bewegingsinterventie als aanvulling op hun gebruikelijke behandeling (behandeling met antidepressiva voorgeschreven door de behandelend specialist).
2. Controlegroep (CG): MDD-patiënten krijgen alleen de standaardbehandeling (behandeling met antidepressiva voorgeschreven door de behandelend specialist) en krijgen de instructie hun gebruikelijke fysieke activiteit niet te veranderen.

Patiënten die in aanmerking komen, worden willekeurig toegewezen (1:1) aan de onderzoeksarmen, met behulp van een blokrandomisatieschema. De oefeninterventie duurt 12 weken en de proefpersonen worden op 3 tijdstippen beoordeeld: bij aanvang vóór de randomisatie (T0); 12 weken na aanvang van de interventie (T1) en 1 jaar na randomisatie (T2) (tabel 1). De evaluatie van het effect van de interventie zal blind zijn. De klinische onderzoekers die patiënten op T1 en T2 gaan beoordelen, weten niet of de patiënten zijn toegewezen aan de EG of de CG. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om hun deelname aan het oefenprogramma niet bekend te maken aan de beoordelaars.

Oefeninterventie

Het oefeninterventieprogramma in reële omstandigheden zal uit twee componenten bestaan:

1. om geleidelijk het niveau van fysieke activiteit te verhogen door dagelijks te wandelen
2. daarnaast zullen de deelnemers 2 dagen per week aërobe en spierkrachtactiviteiten uitvoeren. Het programma zal worden begeleid door een professional op het gebied van lichamelijke opvoeding en sport met meer dan 10 jaar ervaring in het bevorderen van lichaamsbeweging bij mensen met ADHD en verschillende patiënten met psychische stoornissen.

Dagelijks wandelen: Deelnemers krijgen een activiteitenband (MiBand6) waarmee ze tijdens de interventieperiode van 12 weken zelf het aantal stappen kunnen controleren dat ze elke dag lopen. Het aantal stappen wordt geregistreerd met de activiteitenband Miband6 en wordt automatisch naar de oefencoach gestuurd via de juiste activiteitsbandconfiguratie. Bij het doel wordt rekening gehouden met het aantal stappen dat hoger is dan de mediaan van de voorgaande week.

Wekelijkse gecombineerde oefensessies (aerobic + krachtoefening): deelnemers zullen tweemaal per week deelnemen aan begeleide online groepssessies van 60 minuten in een programma van 12 weken. De oefeninterventie combineert het gebruik van elastische banden en het lichaamsgewicht. De oefencoach zal toezicht houden op de oefening via een virtuele verbinding, waardoor technische correcties mogelijk zijn en de goede uitvoering van de activiteit kan worden gecontroleerd. Na een warming-up van 5 minuten begint het hoofdgedeelte, dat bestaat uit een trainingscircuit met krachtoefeningen met een lage intensiteit, waarbij werk- en rusttijden worden afgewisseld met behulp van ritmische en melodieuze muziek die de voorkeur van de deelnemers geniet. Oefeningen voor het boven-, onder- en middenlichaam wisselen elkaar af. Het programma zal toenemen in intensiteit (met behulp van stevigere banden), werk-rustverhouding (beginnend om 30:30 en eindigend om 45:15) en technische moeilijkheidsgraad van de oefeningen. Aan het einde van het hoofdgedeelte is er een cool-down en stretching gedurende 5 minuten.

De effectiviteit van deze fysieke activiteitsinterventie zal worden beoordeeld aan de hand van:

1. Twee keer per week online begeleiding door een professional lichamelijke opvoeding en sport tijdens de gecombineerde beweegsessies. Daarnaast ontvangt deze professional het aantal stappen dat de deelnemers elke dag van de week hebben gelopen via de activiteitenband Miband6 en stuurt hij wekelijks een bericht naar de deelnemers om een ​​geïndividualiseerd stappendoel voor de komende week voor te stellen. Elke twee weken neemt dezelfde professional contact op met de deelnemers om hun voortgang te controleren en strategieën te analyseren om de doelen met betrekking tot het aantal stappen te bereiken.
2. Bewegingsgerelateerd gedrag (dat wil zeggen fysieke activiteit, sedentair gedrag en slaaptijd) zal worden gemeten door de op de pols gedragen tri-axiale versnellingsmeter ActiGraph GT9X Link (Pensacola, FL, VS). De versnellingsmeter wordt gedurende 7 dagen 24 uur gedragen bij het begin van de inspanningsinterventie en 7 dagen na de interventie. Slaaptijd, sedentaire activiteit en milde en matig-intensieve fysieke activiteit zullen objectief worden geschat met behulp van de gegevens die worden bewaakt door meerdere sensoren en met behulp van specifieke algoritmen (ActiLife-software v6.13.4; ActiGraph Corp., LLC).

STUDIEONDERWERPEN

In totaal zullen over een periode van drie jaar 124 MDD-patiënten worden geïncludeerd. De rekrutering van patiënten zal plaatsvinden in 4 deelnemende centra in de regio Madrid (N=31 in elk deelnemend centrum): Ziekenhuis La Princesa, Ziekenhuis La Paz, Ziekenhuis Ramón y Cajal en Ziekenhuis Principe de Asturias. Alle centra zullen hetzelfde onderzoeksprotocol volgen.

ANALYSEERT

Verschillen tussen en binnen groepen voor continue variabelen in de verandering van baseline tot eindpunt (12 weken) en gegevens over de 3 tijdstippen (baseline, 12 weken, 1 jaar) zullen worden geanalyseerd met behulp van herhaalde metingen, op waarschijnlijkheid gebaseerde gemengde metingen. effectmodel met een ongestructureerde variantiematrix. Dichotome variabelen zullen worden beoordeeld met oddsratio's en χ2-tests. Potentiële moderatoren van de interventie zullen worden onderzocht door het testen van interactietermen tussen de interventiegroep en baselinekenmerken (leeftijd, geslacht, klinisch centrum, behandeling en baselineniveaus van BMI en fysieke activiteit). Een gegeneraliseerd lineair gemengd model zal worden gebruikt om veranderingen in de loop van de tijd in de studievariabelen (klinische, cognitieve en biologische biomarkers) te bestuderen. Er zullen meerdere regressiemodellen worden uitgevoerd om voorspellende variabelen te onderzoeken die verband houden met klinische of cognitieve veranderingen. Verstorende variabelen (gelijktijdige farmacologische behandeling en regelmatige fysieke activiteit) zullen worden gecontroleerd in het regressiemodel. Er zal een compositorische data-analyse worden uitgevoerd om associaties tussen interessante variabelen en de samenstelling van activiteit te onderzoeken met behulp van meerdere lineaire regressiemodellen. Alle analyses volgen het intent-to-treat (ITT)-principe. Statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van het statistische softwarepakket IBM SPSS (v.24.0, Chicago, IL, VS) en R-software. Het significantieniveau wordt ingesteld op P<0,05 en de betrouwbaarheidsintervallen worden berekend op 95%.

STEEKPROEFGROOTTE EN VERMOGENSANALYSE

Gebaseerd op eerdere onderzoeken [11], een tweezijdige type 1-foutkans van 5% met een voor Bonferroni aangepaste α van 0,05/2 = 0,025 om vergelijking van de twee armen van het onderzoek mogelijk te maken, evenals een minimaal klinisch relevant verschil van 5 punten op de Ham-D17, een standaardafwijking van 5,5 punten, een β= .20 (power van 80%) en een Met een verwacht uitvalpercentage van 17% [12] berekenden we dat we minimaal 124 patiënten nodig hadden (n=62/studie-arm) om klinisch betekenisvolle antidepressieve veranderingen na de fysieke inspanningsinterventie te detecteren.

BEPERKINGEN

Het onderzoek is opgezet als aanvulling op de gebruikelijke MDD-behandeling, waardoor een aanpak op basis van reële omstandigheden kan worden toegepast en de overdracht van de resultaten wordt bevorderd. Het onafhankelijke effect van lichaamsbeweging wordt echter niet beoordeeld. Om dezelfde reden en om de rekrutering te vergroten, zal homogeniteit in de farmacologische basisbehandeling niet mogelijk zijn. Een ideaal ontwerp zou patiënten selecteren met vergelijkbare ernstkenmerken om het klinische effect van inspanning vast te stellen. Het zou echter de steekproefomvang beperken en leiden tot een onderzoek met te weinig power. Deze ecologische benadering zou overdracht naar de klinische praktijk en aanvaardbaarheid door patiënten mogelijk maken.