운동을 통한 뇌 및 항염증 반응 - 우울증 장애의 메커니즘 (CARE-MIND)

근거, 배경 및 현재 상태

신체 운동(PE)이 경도 및 중등도 우울증 치료에 효과적이라는 것이 잘 확립되어 있지만[1], 여전히 과소 처방되고 있으며 신체 운동의 항우울 효과와 관련된 신경생물학적 메커니즘에 대한 지식에 큰 격차가 있습니다. 우울증은 전 세계적으로 3억 명이 넘는 사람들에게 영향을 미치는 흔하고 장애를 일으키는 질병입니다. MDD에 대한 기존의 효과적인 치료법에도 불구하고 환자의 절반이 재발을 나타내고 약 1/3은 치료에 저항합니다[2]. 따라서 우울증의 병태생리학을 이해하고 MDD 치료를 위해 비용 효율적이고 환자에게 수용 가능하며 실현 가능한 확대 전략을 구현하기 위한 새로운 개념적 틀이 중요합니다.

운동과 관련된 우울증의 임상적 개선을 위한 기본 신경생물학적 메커니즘은 아직 연구가 부족하며 추가 조사가 필요합니다. 생리학적 관점에서 볼 때, 수렴된 증거는 운동과 항우울제 약물이 염증 신호 감소[3] 및 신경가소성 발현 증가[4]를 포함한 일반적인 신경분자 메커니즘을 통해 우울증을 완화할 수 있음을 시사합니다. 우울증의 병태생리에 대한 저등급 염증 메커니즘의 기여에 대한 실질적인 증거가 있습니다[5-7]. 염증의 증가는 슬픈 기분, 무쾌감, 피로, 정신운동 지체, 사회적 행동 위축과 같은 우울증 증상을 유발할 수 있습니다[8].

운동이 Nrf2 신호 전달을 활성화하여 많은 이점을 발휘한다는 증거가 늘어나고 있습니다[9]. Nrf2는 100개 이상의 항산화 및 항염증 유전자의 발현을 조절하는 주요 마스터 전사 인자이며 우울증에 대한 전임상 연구에서는 기능을 발휘하지 못합니다. [10]. Nrf2가 차단되면 운동의 보호 효과가 나타나지 않으며, 이는 운동 매개 신경 보호에서 Nrf2의 역할을 뒷받침합니다[9]. 현재까지 인간의 Nrf2 신호 전달에 대한 운동 중재 연구는 수행되지 않았습니다.

항우울제 치료에 추가되는 운동의 항염증 특성에 관한 문헌에는 상당한 격차가 있습니다. MDD 환자의 염증 표지자에 대한 항우울제와 신체 운동 간의 부가적 또는 시너지 효과와 MDD의 치료 성공 또는 재발과의 임상적 관련성을 확인하려면 잘 수행되고 보다 광범위한 연구가 필요합니다.

가설

1. MDD의 기존 치료에 추가되는 신체 운동 개입은 Nrf2를 통해 항염증 효과와 산화 스트레스 감소로 이어질 것입니다.
2. 운동 중재는 운동과 표준 치료를 병행하여 치료한 MDD 환자의 뇌에 기능적, 구조적 변화를 유도할 것입니다.

실제 상황에서 3.12주 동안 운동을 중재하면 표준 치료만으로 치료한 MDD 환자에 비해 운동과 표준 치료를 병행하여 치료한 MDD 환자의 우울 증상(해밀턴 우울증 등급 척도)에 대해 유의미하게 더 나은 결과를 얻을 수 있습니다.

4. 12주간의 운동 중재는 표준 치료 단독보다 인지 능력의 훨씬 더 큰 향상과 연관될 것입니다.

5. 12주간의 운동 중재는 표준 치료 단독보다 기능 및 웰빙 면에서 훨씬 더 큰 개선과 관련이 있습니다.

6. 운동 중재 후 1년이 지나도 항우울제 및 인지 효과는 그대로 유지됩니다.

7. MDD의 표준 치료와 신체 운동의 결합은 표준 치료 단독보다 환자가 더 잘 받아들일 것입니다.

8. 운동의 항우울제 효과에 대한 보건 실무자의 인식과 기술이 향상되면 운동 처방이 임상 실습에 통합될 것입니다.

목표

이 프로젝트의 목표는 다음과 같습니다.

1. MDD 환자의 운동 중재 전후 Nrf2의 활동 수준을 연구하여 염증 및 산화 스트레스에 대한 신체 운동의 효과를 분석합니다.
2. 12주간의 운동 중재 후 뇌 백질의 체적 변화와 피질 두께, 구조적 및 기능적 연결성, 미세구조적 변화를 연구합니다.
3. 표준 치료와 결합된 실제 상황에서 12주 운동 중재의 항우울 효과를 표준 치료와 비교하고 운동 중재 후 증상 심각도의 변화를 연구합니다.
4. 12주간의 운동 중재 후 MDD 환자의 인지 능력 변화를 살펴보세요.
5. MDD 환자의 12주 운동 중재 후 기능과 웰빙을 평가합니다.
6. 운동 중재 시작 후 1년 동안 임상적, 인지적 변화가 지속되는지 조사합니다.
7. 운동 기반 중재에 대한 환자의 수용 가능성을 평가합니다.
8. 운동의 항우울 효과에 대한 보건의료인의 인식과 기술을 향상시킵니다.

설계

무작위 배정 후 1년의 추적 기간을 포함하는 12주간의 운동 개입에 대한 다기관, 무작위, 2군, 병렬 할당, 전향적, 대조 시험을 수행하는 것이 제안되었습니다.

연구 부문:

1. 운동 중재 그룹(EG): MDD 환자는 일반적인 치료(주치의가 처방한 항우울제 치료)에 추가로 운동 중재를 받게 됩니다.
2. 대조군(CG): MDD 환자는 표준 치료(주치의가 처방한 항우울제 치료)만 받고 일상적인 신체 활동을 바꾸지 않도록 지시를 받습니다.

적격 환자는 블록 무작위화 방식을 사용하여 연구군에 무작위로(1:1) 할당됩니다. 운동 중재는 12주 동안 지속될 것이며 대상자는 3가지 시점에서 평가될 것입니다: 무작위화 전 기준선(T0); 개입 시작 후 12주(T1) 및 무작위 배정 후 1년(T2)(표 1). 개입 효과에 대한 평가는 맹목적입니다. T1 및 T2에서 환자를 평가할 임상 연구자는 환자가 EG 또는 CG에 배정되었는지 알 수 없습니다. 환자에게는 운동 프로그램 참여를 평가자에게 공개하지 않도록 지시합니다.

운동 개입

실제 상황에서의 운동 중재 프로그램은 두 가지 구성 요소로 구성됩니다.

1. 매일 걷기를 통해 신체 활동 수준을 점차적으로 증가시킵니다.
2. 추가적으로 참가자들은 일주일에 2일 유산소 운동과 근력 운동을 하게 됩니다. 이 프로그램은 MDD 및 여러 정신 장애 환자의 신체 운동을 촉진하는 데 10년 이상의 경험을 가진 체육 및 스포츠 전문가가 감독할 것입니다.

매일 걷기: 참가자에게는 12주 개입 기간 동안 매일 걷는 걸음 수를 자체 모니터링할 수 있는 활동 밴드(MiBand6)가 제공됩니다. 걸음 수는 활동 밴드 Miband6로 기록되며 적절한 활동 밴드 구성을 통해 운동 코치에게 자동으로 전송됩니다. 목표는 전주 평균보행수보다 높은 수치를 고려하여 설정됩니다.

주간 결합 운동 세션(유산소 + 근력 운동): 참가자는 12주 프로그램으로 주당 2회 60분 지도 온라인 그룹 세션에 참여하게 됩니다. 운동 중재는 탄성 밴드의 사용과 체중을 결합합니다. 운동 코치는 가상 연결을 통해 운동을 감독하여 기술적 수정을 허용하고 활동의 적절한 수행을 확인합니다. 5분간의 워밍업 후 주요 부분이 시작됩니다. 이는 참가자가 선호하는 리드미컬하고 멜로디한 음악을 사용하여 작업 시간과 휴식 시간을 번갈아 가며 저강도 근력 운동이 포함된 트레이닝 서킷으로 구성됩니다. 상체, 하체, 중체 운동이 번갈아 진행됩니다. 프로그램은 강도(더 많은 저항 밴드 사용), 운동:휴식 비율(30:30에 시작하여 45:15에 종료) 및 운동의 기술적 난이도에 따라 진행됩니다. 메인 파트가 끝나면 5분간 쿨다운과 스트레칭이 진행됩니다.

이러한 신체 활동 중재의 효과는 다음을 통해 평가됩니다.

1. 결합된 운동 세션 동안 체육 및 스포츠 전문가가 일주일에 두 번 온라인으로 감독합니다. 또한 이 전문가는 활동 밴드 Miband6를 통해 참가자들이 일주일 동안 매일 걸은 걸음 수를 수신하고 참가자들에게 매주 메시지를 보내 다음 주에 대한 개별 걸음 수 목표를 제안할 것입니다. 2주마다 동일한 전문가가 참가자에게 연락하여 진행 상황을 확인하고 단계 수에 대한 목표 달성을 위한 전략을 분석합니다.
2. 운동 관련 행동(즉, 신체 활동, 앉아 있는 행동, 수면 시간)은 손목에 착용하는 3축 가속도계 ActiGraph GT9X Link(Pensacola, FL, USA)로 측정됩니다. 가속도계는 운동 중재 시작 시 7일과 중재 후 7일 동안 24시간 동안 착용됩니다. 수면 시간, 좌식 활동, 경도 및 중간 강도의 신체 활동은 여러 센서로 모니터링한 데이터와 특정 알고리즘(ActiLife 소프트웨어 v6.13.4; 액티그래프 코퍼레이션, LLC).

연구 과목

3년에 걸쳐 총 124명의 MDD 환자가 등록될 것입니다. 환자 모집은 마드리드 지역의 4개 참여 센터(각 참여 센터에서 N=31), 즉 La Princesa 병원, La Paz 병원, Ramón y Cajal 병원 및 Principe de Asturias 병원에서 이루어집니다. 모든 센터는 동일한 연구 프로토콜을 따릅니다.

복수

기준선에서 종료점(12주)까지의 변화에 ​​대한 연속 변수와 3개 시점(기준선, 12주, 1년)에 관한 데이터에 대한 그룹 간 및 그룹 내 차이는 반복 측정, 우도 기반 혼합 분석을 사용하여 분석됩니다. 구조화되지 않은 분산 행렬을 사용한 효과 모델. 이분형 변수는 승산비와 χ2 테스트를 통해 평가됩니다. 개입 그룹과 기본 특성(연령, 성별, 임상 센터, 치료 및 BMI 및 신체 활동의 기본 수준) 간의 상호 작용 조건을 테스트하여 개입의 잠재적 조절자를 검사합니다. 일반화된 선형 혼합 모델을 사용하여 연구 변수(임상, 인지 및 생물학적 바이오마커)의 시간 경과에 따른 변화를 연구합니다. 임상적 또는 인지적 변화와 관련된 예측 변수를 탐색하기 위해 다중 회귀 모델이 수행됩니다. 교란 변수(병용 약물 치료 및 규칙적인 신체 활동)는 회귀 모델에서 제어됩니다. 다중 선형 회귀 모델을 사용하여 관심 변수와 활동 구성 간의 연관성을 탐색하기 위해 구성 데이터 분석이 수행됩니다. 모든 분석은 ITT(Intent-to-Treat) 원칙을 따릅니다. 통계 분석은 IBM SPSS 통계 소프트웨어 패키지(v.24.0, 미국 일리노이주 시카고) 및 R 소프트웨어. 유의수준은 P<0.05로 설정하고 신뢰구간은 95%로 계산합니다.

샘플 크기 및 검정력 분석

이전 연구[11]에 따르면, Bonferroni 조정 α가 .05/2인 양면 1종 오류 확률은 5%입니다. = .025 시험의 2개 부문을 비교할 수 있을 뿐만 아니라 Ham-D17에서 5점의 최소 임상 관련 차이, 5.5점의 표준 편차, β= .20(80%의 검정력) 및 예상 중퇴율은 17%입니다[12]. 신체 운동 중재 후 임상적으로 의미 있는 항우울제 변화를 감지하려면 최소 124명의 환자(n=62/연구군)가 필요하다고 계산했습니다.

제한 사항

이 연구는 실제 조건 접근 방식을 적용할 수 있고 결과의 이전을 선호하는 일반적인 MDD 치료에 대한 추가 기능으로 설계되었지만 운동의 독립적인 효과는 평가되지 않습니다. 같은 이유로 모집을 늘리기 위해 기본 약리학적 치료의 동질성은 불가능합니다. 이상적인 설계는 운동의 임상 효과를 확인하기 위해 유사한 심각도 특성을 가진 환자를 선택하는 것입니다. 그러나 이는 표본 크기를 제한하고 임상시험의 성능이 저하될 수 있습니다. 이러한 생태학적 접근법은 임상 실습으로의 전환과 환자의 수용을 가능하게 할 것입니다.