Odpowiedź mózgowa i przeciwzapalna poprzez ćwiczenia - mechanizmy w zaburzeniach depresyjnych (CARE-MIND)

UZASADNIENIE, KONTEKST I AKTUALNY STAN

Chociaż powszechnie wiadomo, że ćwiczenia fizyczne (PE) są skuteczne w leczeniu łagodnej do umiarkowanej depresji [1], są one niedostatecznie przepisywane i istnieją duże luki w wiedzy na temat mechanizmów neurobiologicznych związanych z przeciwdepresyjnym działaniem ćwiczeń fizycznych. Depresja to powszechna i wyniszczająca choroba, na którą cierpi ponad 300 milionów ludzi na całym świecie. Pomimo istniejących skutecznych metod leczenia MDD u połowy pacjentów występują nawroty, a około jedna trzecia jest oporna na leczenie [2]. Dlatego istnieje istotna potrzeba opracowania nowych ram koncepcyjnych pozwalających zrozumieć patofizjologię depresji oraz wdrożyć opłacalne, akceptowalne dla pacjentów i wykonalne strategie wzmacniania leczenia MDD.

Leżące u podstaw neurobiologiczne mechanizmy poprawy klinicznej depresji związanej z wysiłkiem fizycznym pozostają niedostatecznie zbadane i wymagają dalszych badań. Z fizjologicznego punktu widzenia zbieżne dowody sugerują, że ćwiczenia fizyczne i leki przeciwdepresyjne mogą łagodzić depresję poprzez wspólne mechanizmy neuromolekularne, w tym zmniejszoną sygnalizację zapalną [3] i zwiększoną ekspresję neuroplastyczności [4]. Istnieją istotne dowody na udział mechanizmów zapalnych o niewielkim nasileniu w patofizjologii depresji [5-7]. Nasilenie stanu zapalnego może wywołać objawy depresji, takie jak smutny nastrój, anhedonia, zmęczenie, opóźnienie psychoruchowe i wycofanie społeczno-behawioralne [8].

Coraz więcej dowodów wskazuje, że ćwiczenia przynoszą wiele korzyści poprzez aktywację sygnalizacji Nrf2 [9]. Nrf2 jest kluczowym głównym czynnikiem transkrypcyjnym kontrolującym ekspresję ponad 100 genów przeciwutleniających i przeciwzapalnych, który wykazuje dysfunkcję w przedklinicznych badaniach depresji. [10]. Ochronne działanie ćwiczeń nie jest widoczne, gdy Nrf2 jest zablokowane, co potwierdza rolę Nrf2 w neuroprotekcji za pośrednictwem ćwiczeń [9]. Do chwili obecnej nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interwencji ruchowych dotyczących sygnalizacji Nrf2 u ludzi.

W literaturze istnieje znaczna luka dotycząca przeciwzapalnych właściwości ćwiczeń fizycznych jako dodatku do leczenia przeciwdepresyjnego. Konieczne są dobrze przeprowadzone i obszerniejsze badania w celu potwierdzenia jakiegokolwiek addytywnego lub synergicznego działania leków przeciwdepresyjnych i ćwiczeń fizycznych na markery stanu zapalnego u pacjentów z MDD oraz jego klinicznego znaczenia dla powodzenia leczenia lub nawrotu MDD.

HIPOTEZA

1. Interwencja polegająca na ćwiczeniach fizycznych jako dodatek do konwencjonalnego leczenia MDD doprowadzi do działania przeciwzapalnego i mniejszego stresu oksydacyjnego poprzez Nrf2.
2. Interwencja ruchowa wywołałaby zmiany funkcjonalne i strukturalne w mózgu pacjentów z MDD leczonych skojarzeniem ćwiczeń i standardowego leczenia.

3,12-tygodniowa interwencja wysiłkowa w rzeczywistych warunkach doprowadziłaby do znacznie lepszych wyników w zakresie objawów depresyjnych (skala oceny depresji Hamiltona) u pacjentów z MDD leczonych skojarzeniem ćwiczeń i standardowego leczenia w porównaniu z pacjentami z MDD leczonymi wyłącznie standardowym leczeniem.

4. 12-tygodniowa interwencja ruchowa będzie wiązać się ze znacznie większą poprawą wydajności poznawczej niż samo standardowe leczenie.

5. 12-tygodniowa interwencja ruchowa będzie wiązać się ze znacznie większą poprawą funkcjonowania i dobrostanu niż samo standardowe leczenie.

6. Rok po interwencji fizycznej utrzymają się efekty przeciwdepresyjne i prokognitywne.

7. Połączenie ćwiczeń fizycznych ze standardowym leczeniem MDD będzie lepiej akceptowane przez pacjentów niż samo standardowe leczenie.

8. Wzrost świadomości i umiejętności pracowników służby zdrowia w zakresie przeciwdepresyjnego działania ćwiczeń fizycznych doprowadzi do włączenia zaleceń dotyczących ćwiczeń do praktyki klinicznej.

CELUJE

Projekt ten ma na celu:

1. Przeanalizuj wpływ ćwiczeń fizycznych na stan zapalny i stres oksydacyjny, badając poziomy aktywności Nrf2 przed i po interwencji wysiłkowej u pacjentów z MDD.
2. Zbadaj zmiany objętościowe i grubość kory, połączenia strukturalne i funkcjonalne oraz zmiany mikrostrukturalne w istocie białej mózgu po 12-tygodniowej interwencji ćwiczeń.
3. Porównaj działanie przeciwdepresyjne 12-tygodniowej interwencji ruchowej w rzeczywistych warunkach w połączeniu ze standardowym leczeniem ze standardowym leczeniem i zbadaj zmianę w nasileniu objawów po interwencji wysiłkowej.
4. Zbadaj zmiany w funkcjonowaniu poznawczym pacjentów z MDD po ​​12-tygodniowej interwencji fizycznej.
5. Ocena funkcjonowania i dobrego samopoczucia po 12-tygodniowej interwencji wysiłkowej u pacjentów z MDD.
6. Zbadaj, czy zmiany kliniczne i poznawcze utrzymują się po roku od rozpoczęcia interwencji fizycznej.
7. Oceń, czy pacjent akceptuje interwencję opartą na ćwiczeniach.
8. Zwiększanie świadomości i umiejętności pracowników służby zdrowia w zakresie przeciwdepresyjnego wpływu ćwiczeń.

PROJEKT

Proponuje się przeprowadzenie wieloośrodkowego, randomizowanego, dwuramiennego, równoległego przydziału, prospektywnego, kontrolowanego badania obejmującego 12 tygodni interwencji ruchowej, obejmujące okres obserwacji wynoszący 1 rok po randomizacji.

Ramiona badawcze:

1. Grupa interwencyjna wysiłkowa (EG): Pacjenci z MDD otrzymają interwencję ruchową jako dodatek do zwykłego leczenia (leczenie przeciwdepresyjne przepisane przez prowadzącego specjalistę).
2. Grupa kontrolna (CG): Pacjenci z MDD będą otrzymywać wyłącznie standardowe leczenie (leczenie przeciwdepresyjne przepisane przez lekarza prowadzącego) i zostaną pouczeni, aby nie zmieniać swojej zwykłej aktywności fizycznej.

Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni (1:1) do ramion badania, stosując schemat randomizacji blokowej. Interwencja polegająca na ćwiczeniach będzie trwać 12 tygodni, a pacjenci będą oceniani w 3 punktach czasowych: na początku badania przed randomizacją (T0); 12 tygodni po rozpoczęciu interwencji (T1) i 1 rok po randomizacji (T2) (tabela 1). Ocena efektu interwencji będzie ślepa. Badacze kliniczni, którzy będą oceniać pacjentów w T1 i T2, nie będą wiedzieć, czy pacjenci zostali przydzieleni do EG, czy do CG. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby nie ujawniać osobom oceniającym swojego udziału w programie ćwiczeń.

Interwencja ćwiczeniowa

Program interwencyjny ćwiczeń w warunkach rzeczywistych będzie składał się z dwóch elementów:

1. stopniowo zwiększać poziom aktywności fizycznej poprzez codzienne chodzenie
2. dodatkowo 2 dni w tygodniu uczestnicy będą prowadzić zajęcia aerobowe i siłowe. Program będzie nadzorowany przez specjalistę wychowania fizycznego i sportu z ponad 10-letnim doświadczeniem w promowaniu ćwiczeń fizycznych u pacjentów z MDD i kilkoma zaburzeniami psychicznymi.

Codzienne chodzenie: uczestnicy otrzymają opaskę aktywności (MiBand6) do samodzielnego monitorowania liczby kroków, które wykonują każdego dnia w ciągu 12-tygodniowego okresu interwencji. Liczba kroków zostanie zarejestrowana za pomocą opaski aktywności Miband6 i automatycznie przesłana do trenera ćwiczeń po odpowiedniej konfiguracji opaski aktywności. Cel stawiany jest przy uwzględnieniu liczby kroków przewyższającej medianę kroków z poprzedniego tygodnia.

Cotygodniowe połączone sesje ćwiczeń (aerobik + ćwiczenia siłowe): Uczestnicy zostaną zaproszeni do udziału w 60-minutowych nadzorowanych sesjach grupowych online dwa razy w tygodniu w 12-tygodniowym programie. Interwencja ćwiczeniowa będzie łączyć użycie gumek i ciężaru ciała. Trener ćwiczeń będzie nadzorował ćwiczenie poprzez wirtualne połączenie umożliwiające poprawki techniczne i sprawdzenie poprawności wykonania ćwiczenia. Po 5 minutach rozgrzewki rozpocznie się część główna, która składa się z obwodu treningowego z ćwiczeniami siłowymi o niskiej intensywności, naprzemiennymi czasem pracy i odpoczynku, przy preferowanej przez uczestników rytmicznej i melodyjnej muzyce. Ćwiczenia górnej, dolnej i środkowej części ciała będą wykonywane naprzemiennie. Program będzie zwiększał intensywność (przy użyciu bardziej opornych taśm), stosunek pracy do odpoczynku (rozpoczęcie o 30:30 i zakończenie o 45:15) oraz stopień trudności technicznej ćwiczeń. Na zakończenie części głównej nastąpi ochłodzenie i rozciąganie przez 5 minut.

Skuteczność tej interwencji związanej z aktywnością fizyczną będzie oceniana poprzez:

1. Opieka online dwa razy w tygodniu przez specjalistę od wychowania fizycznego i sportu podczas połączonych sesji ćwiczeń. Dodatkowo ten profesjonalista otrzyma liczbę kroków, jakie uczestnicy przeszli każdego dnia w tygodniu za pomocą opaski Miband6 i będzie wysyłał cotygodniową wiadomość do uczestników, aby zaproponować indywidualny cel kroków na nadchodzący tydzień. Co dwa tygodnie ten sam specjalista będzie kontaktował się z uczestnikami, aby sprawdzić ich postępy i przeanalizować strategie osiągnięcia celów w zakresie liczby kroków.
2. Zachowania związane z ruchem (tj. aktywność fizyczna, siedzący tryb życia i czas snu) będą mierzone za pomocą noszonego na nadgarstku trójosiowego akcelerometru ActiGraph GT9X Link (Pensacola, Floryda, USA). Akcelerometr będzie noszony przez 24 godziny przez 7 dni na początku interwencji wysiłkowej i 7 dni po interwencji. Czas snu, siedzący tryb życia oraz łagodna i umiarkowanie intensywna aktywność fizyczna zostaną obiektywnie oszacowane na podstawie danych monitorowanych przez wiele czujników i przy użyciu określonych algorytmów (oprogramowanie ActiLife v6.13.4; ActiGraph Corp., LLC).

PRZEDMIOTY BADAŃ

W ciągu 3 lat do badania zostanie włączonych ogółem 124 pacjentów z MDD. Rekrutacja pacjentów będzie prowadzona w 4 uczestniczących ośrodkach w regionie Madrytu (N=31 w każdym uczestniczącym ośrodku): Szpital La Princesa, Szpital La Paz, Szpital Ramón y Cajal i Szpital Principe de Asturias. Wszystkie ośrodki będą przestrzegać tego samego protokołu badawczego.

ĆWICZENIE

Różnice między grupami i w obrębie grup dla zmiennych ciągłych w zakresie zmiany od punktu początkowego do punktu końcowego (12 tygodni) oraz dane dotyczące 3 punktów czasowych (punkt wyjściowy, 12 tygodni, 1 rok) zostaną przeanalizowane przy użyciu metody mieszanej opartej na powtarzalnym pomiarze i opartej na prawdopodobieństwie. model efektu z nieustrukturyzowaną macierzą wariancji. Zmienne dychotomiczne będą oceniane za pomocą ilorazów szans i testów χ2. Potencjalni moderatorzy interwencji zostaną zbadani poprzez testowanie warunków interakcji pomiędzy grupą interwencyjną a charakterystyką wyjściową (wiek, płeć, ośrodek kliniczny, leczenie oraz wyjściowy poziom BMI i aktywność fizyczna). Do badania zmian zmiennych badania (biomarkerów klinicznych, poznawczych i biologicznych) w czasie zostanie zastosowany uogólniony liniowy model mieszany. Przeprowadzone zostaną modele regresji wielokrotnej w celu zbadania zmiennych predykcyjnych związanych ze zmianami klinicznymi lub poznawczymi. Zmienne zakłócające (jednoczesne leczenie farmakologiczne i regularna aktywność fizyczna) będą kontrolowane w modelu regresji. Przeprowadzona zostanie analiza danych składu w celu zbadania powiązań między będącymi przedmiotem zainteresowania zmiennymi a składem aktywności przy użyciu modeli regresji liniowej. Wszystkie analizy będą przeprowadzane zgodnie z zasadą zamiaru leczenia (ITT). Analizy statystyczne będą przeprowadzane przy użyciu pakietu oprogramowania statystycznego IBM SPSS (wersja 24.0, Chicago, IL, USA) i oprogramowanie R. Poziom istotności zostanie ustalony na poziomie P<0,05, a przedziały ufności zostaną obliczone na poziomie 95%.

WIELKOŚĆ PRÓBKI I ANALIZA MOCY

Na podstawie wcześniejszych badań [11] prawdopodobieństwo błędu dwustronnego typu 1 wynosi 5% przy współczynniku α skorygowanym przez Bonferroniego wynoszącym 0,05/2 = 0,025 aby umożliwić porównanie 2 ramion badania, jak również minimalną klinicznie istotną różnicę 5 punktów w Ham-D17, odchylenie standardowe 5,5 punktu, β= 0,20 (moc 80%) i przewidywany wskaźnik rezygnacji wynoszący 17% [12], obliczyliśmy, że potrzebowaliśmy co najmniej 124 pacjentów (n=62/ramię badania), aby wykryć klinicznie znaczące zmiany przeciwdepresyjne po interwencji polegającej na ćwiczeniach fizycznych.

OGRANICZENIA

Badanie zaprojektowano jako dodatek do zwykłego leczenia MDD, co pozwala na zastosowanie podejścia do warunków rzeczywistych i będzie sprzyjać przeniesieniu wyników, jednakże niezależny efekt ćwiczeń nie będzie oceniany. Z tego samego powodu oraz w celu zwiększenia rekrutacji, jednorodność podstawowego leczenia farmakologicznego nie będzie możliwa. Idealny projekt obejmowałby selekcję pacjentów o podobnym nasileniu w celu ustalenia klinicznego efektu ćwiczeń. Ograniczałoby to jednak wielkość próby i prowadziłoby do badania o niewystarczającej mocy. To ekologiczne podejście umożliwiłoby przeniesienie do praktyki klinicznej i akceptację przez pacjentów.