Zerebrale und entzündungshemmende Reaktion durch Bewegung – Mechanismen bei depressiven Störungen (CARE-MIND)

BEGRÜNDUNG, HINTERGRUND UND AKTUELLER STATUS

Obwohl allgemein anerkannt ist, dass körperliche Bewegung (PE) bei der Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen wirksam ist [1], wird sie nach wie vor nicht ausreichend verschrieben und es bestehen große Wissenslücken über die neurobiologischen Mechanismen, die an der antidepressiven Wirkung körperlicher Bewegung beteiligt sind. Depression ist eine häufige und behindernde Krankheit, von der weltweit über 300 Millionen Menschen betroffen sind. Trotz bestehender wirksamer Behandlungen für MDD kommt es bei der Hälfte der Patienten zu Rezidiven und etwa ein Drittel ist therapieresistent [2]. Daher besteht ein wichtiger Bedarf an neuen konzeptionellen Rahmenbedingungen zum Verständnis der Pathophysiologie der Depression und zur Umsetzung kostengünstiger, für Patienten akzeptabler und realisierbarer Augmentationsstrategien für die Behandlung von MDD.

Die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen für eine übungsbedingte klinische Verbesserung bei Depressionen sind noch nicht ausreichend erforscht und bedürfen weiterer Untersuchungen. Aus physiologischer Sicht deuten übereinstimmende Erkenntnisse darauf hin, dass Bewegung und Antidepressiva Depressionen durch gemeinsame neuromolekulare Mechanismen lindern können, einschließlich einer verringerten Entzündungssignalisierung [3] und einer erhöhten Expression von Neuroplastizität [4]. Es gibt erhebliche Belege für den Beitrag geringgradiger Entzündungsmechanismen zur Pathophysiologie der Depression [5-7]. Eine Zunahme der Entzündung kann Depressionssymptome wie traurige Stimmung, Anhedonie, Müdigkeit, psychomotorische Retardierung und sozialen Rückzug hervorrufen [8].

Zunehmende Belege deuten darauf hin, dass Bewegung durch die Aktivierung der Nrf2-Signalisierung viele Vorteile mit sich bringt [9]. Nrf2 ist ein wichtiger Master-Transkriptionsfaktor, der die Expression von über 100 antioxidativen und entzündungshemmenden Genen steuert und in präklinischen Studien zu Depressionen nicht funktioniert. [10]. Die schützenden Wirkungen von körperlicher Betätigung sind nicht sichtbar, wenn Nrf2 blockiert ist, was die Rolle von Nrf2 bei der durch körperliche Betätigung vermittelten Neuroprotektion unterstützt [9]. Bisher wurden keine Trainingsinterventionsstudien zur Nrf2-Signalübertragung beim Menschen durchgeführt.

In der Literatur gibt es eine erhebliche Lücke hinsichtlich der entzündungshemmenden Eigenschaften von körperlicher Betätigung als Ergänzung zur Antidepressivum-Behandlung. Gut durchgeführte und umfangreichere Studien sind erforderlich, um etwaige additive oder synergistische Wirkungen zwischen Antidepressiva und körperlicher Bewegung auf Entzündungsmarker bei MDD-Patienten und deren klinische Relevanz für den Behandlungserfolg oder das Wiederauftreten von MDD zu bestätigen.

HYPOTHESE

1. Eine körperliche Betätigung als Ergänzung zur konventionellen Behandlung von MDD wird über Nrf2 zu entzündungshemmenden Wirkungen und weniger oxidativem Stress führen.
2. Der Trainingseingriff würde funktionelle und strukturelle Veränderungen im Gehirn von MDD-Patienten hervorrufen, die mit kombiniertem Training und Standardbehandlung behandelt werden.

Eine 3,12-wöchige Trainingsintervention unter realen Bedingungen würde bei MDD-Patienten, die mit kombinierter Bewegung und Standardbehandlung behandelt wurden, im Vergleich zu MDD-Patienten, die nur mit der Standardbehandlung behandelt wurden, zu einem signifikant besseren Ergebnis depressiver Symptome (Hamilton-Depressionsskala) führen.

4. Eine 12-wöchige Trainingsintervention wird mit deutlich größeren Verbesserungen der kognitiven Leistung verbunden sein als eine Standardbehandlung allein.

5. Eine 12-wöchige Trainingsintervention wird mit deutlich größeren Verbesserungen der Funktionsfähigkeit und des Wohlbefindens verbunden sein als eine Standardbehandlung allein.

6. Ein Jahr nach der Trainingsintervention bleiben antidepressive und prokognitive Wirkungen bestehen.

7. Die Kombination von körperlicher Bewegung mit der Standardbehandlung von MDD wird von den Patienten besser akzeptiert als die Standardbehandlung allein.

8. Die Steigerung des Bewusstseins und der Fähigkeiten von Ärzten für die antidepressive Wirkung von Bewegung wird dazu führen, dass die Verschreibung von Übungen in die klinische Praxis integriert wird.

ZIELE

Dieses Projekt zielt darauf ab:

1. Analysieren Sie die Auswirkungen körperlicher Betätigung auf Entzündungen und oxidativen Stress und untersuchen Sie die Aktivitätsniveaus von Nrf2 vor und nach der körperlichen Betätigung bei MDD-Patienten.
2. Untersuchen Sie volumetrische Veränderungen und kortikale Dicke, strukturelle und funktionelle Konnektivität sowie mikrostrukturelle Veränderungen in der weißen Substanz im Gehirn nach einem 12-wöchigen Trainingseingriff.
3. Vergleichen Sie die antidepressive Wirkung einer 12-wöchigen Trainingsintervention unter realen Bedingungen in Kombination mit einer Standardbehandlung mit der Standardbehandlung und untersuchen Sie die Veränderung der Symptomschwere nach der Trainingsintervention.
4. Untersuchen Sie Veränderungen in der kognitiven Leistung von MDD-Patienten nach einem 12-wöchigen Trainingsintervention.
5. Bewerten Sie die Funktionsfähigkeit und das Wohlbefinden nach einem 12-wöchigen Trainingseinsatz bei MDD-Patienten.
6. Untersuchen Sie, ob die klinischen und kognitiven Veränderungen ein Jahr nach Beginn der Trainingsintervention bestehen bleiben.
7. Bewerten Sie die Akzeptanz einer übungsbasierten Intervention durch den Patienten.
8. Steigern Sie das Bewusstsein und die Fähigkeiten von Gesundheitsfachkräften für die antidepressive Wirkung von körperlicher Betätigung.

DESIGN

Es wird vorgeschlagen, eine multizentrische, randomisierte, zweiarmige, parallele, prospektive, kontrollierte Studie mit einer 12-wöchigen Trainingsintervention durchzuführen, die eine Nachbeobachtungszeit von 1 Jahr nach der Randomisierung umfasst.

Studienarme:

1. Übungsinterventionsgruppe (EG): MDD-Patienten erhalten die Übungsintervention als Ergänzung zu ihrer üblichen Behandlung (vom behandelnden Spezialisten verordnete Antidepressivumbehandlung).
2. Kontrollgruppe (CG): MDD-Patienten erhalten nur eine Standardbehandlung (vom behandelnden Facharzt verordnete Antidepressivumbehandlung) und werden angewiesen, ihre gewohnte körperliche Aktivität nicht zu ändern.

Geeignete Patienten werden nach dem Zufallsprinzip (1:1) den Studienarmen zugewiesen, wobei ein Block-Randomisierungsschema verwendet wird. Die Übungsintervention dauert 12 Wochen und die Probanden werden zu drei Zeitpunkten bewertet: zu Studienbeginn vor der Randomisierung (T0); 12 Wochen nach Beginn der Intervention (T1) und 1 Jahr nach Randomisierung (T2) (Tabelle 1). Die Bewertung der Wirkung der Intervention erfolgt blind. Die klinischen Forscher, die Patienten bei T1 und T2 beurteilen, wissen nicht, ob die Patienten der EG oder der CG zugeordnet wurden. Die Patienten werden angewiesen, den Gutachtern ihre Teilnahme am Übungsprogramm nicht mitzuteilen.

Übungseingriff

Das Trainingsinterventionsprogramm unter realen Bedingungen besteht aus zwei Komponenten:

1. die körperliche Aktivität durch tägliches Gehen schrittweise zu steigern
2. Darüber hinaus führen die Teilnehmer an zwei Tagen pro Woche Aerobic- und Muskelkraftübungen durch. Das Programm wird von einem Sport- und Sportfachmann mit mehr als 10 Jahren Erfahrung in der Förderung körperlicher Bewegung bei Patienten mit MDD und mehreren psychischen Störungen betreut.

Tägliches Gehen: Die Teilnehmer erhalten ein Aktivitätsband (MiBand6), um die Anzahl der Schritte, die sie während des 12-wöchigen Interventionszeitraums täglich gehen, selbst zu überwachen. Die Anzahl der Schritte wird mit dem Aktivitätsband Miband6 aufgezeichnet und über die richtige Aktivitätsbandkonfiguration automatisch an den Trainingstrainer gesendet. Das Ziel wird unter Berücksichtigung der höheren Anzahl als dem Median der Schritte der Vorwoche festgelegt.

Wöchentliche kombinierte Trainingseinheiten (Aerobic + Krafttraining): Den Teilnehmern wird die Teilnahme an 60-minütigen, betreuten Online-Gruppensitzungen zweimal pro Woche im Rahmen eines 12-wöchigen Programms eingeplant. Der Übungseingriff kombiniert die Verwendung von Gummibändern und das Körpergewicht. Der Übungstrainer überwacht die Übung über eine virtuelle Verbindung, sodass technische Korrekturen vorgenommen und die ordnungsgemäße Durchführung der Aktivität überprüft werden können. Nach 5 Minuten Aufwärmzeit beginnt der Hauptteil, der aus einem Trainingszirkel mit Kraftübungen geringer Intensität im Wechsel von Arbeits- und Ruhezeiten zu rhythmischer und melodischer Musik besteht, die von den Teilnehmern bevorzugt wird. Ober-, Unter- und Mittelkörperübungen wechseln sich ab. Das Programm wird sich hinsichtlich der Intensität (Verwendung widerstandsfähigerer Bänder), des Verhältnisses von Arbeit zu Ruhe (Beginn bei 30:30 und Ende bei 45:15) und technischer Schwierigkeit der Übungen weiterentwickeln. Am Ende des Hauptteils gibt es ein Cool-Down und Stretching für 5 Minuten.

Die Wirksamkeit dieser körperlichen Aktivitätsintervention wird bewertet durch:

1. Zweimal pro Woche Online-Betreuung durch einen Sport- und Sportprofi während der kombinierten Übungseinheiten. Darüber hinaus erhält dieser Fachmann die Anzahl der Schritte, die die Teilnehmer an jedem Tag der Woche im Aktivitätsband Miband6 zurückgelegt haben, und sendet den Teilnehmern wöchentlich eine Nachricht, um ein individuelles Schrittziel für die kommende Woche vorzuschlagen. Alle zwei Wochen kontaktiert derselbe Fachmann die Teilnehmer, um ihre Fortschritte zu überprüfen und Strategien zur Erreichung der Ziele hinsichtlich der Anzahl der Schritte zu analysieren.
2. Bewegungsbezogenes Verhalten (d. h. körperliche Aktivität, sitzendes Verhalten und Schlafzeit) wird mit dem am Handgelenk getragenen dreiachsigen Beschleunigungsmesser ActiGraph GT9X Link (Pensacola, FL, USA) gemessen. Der Beschleunigungsmesser wird 24 Stunden lang an 7 Tagen zu Beginn des Trainingseingriffs und 7 Tage nach dem Eingriff getragen. Schlafzeit, sitzende Tätigkeit sowie leichte und mäßig intensive körperliche Aktivität werden anhand der von mehreren Sensoren überwachten Daten und unter Verwendung spezifischer Algorithmen objektiv geschätzt (ActiLife-Software v6.13.4; ActiGraph Corp., LLC).

STUDIENFÄCHER

Über einen Zeitraum von drei Jahren werden insgesamt 124 MDD-Patienten aufgenommen. Die Patientenrekrutierung erfolgt in 4 teilnehmenden Zentren in der Region Madrid (N=31 in jedem teilnehmenden Zentrum): Hospital La Princesa, Hospital La Paz, Hospital Ramón y Cajal und Hospital Principe de Asturias. Alle Zentren folgen demselben Forschungsprotokoll.

ANALYSEN

Unterschiede zwischen und innerhalb von Gruppen für kontinuierliche Variablen in der Veränderung vom Ausgangswert zum Endpunkt (12 Wochen) und Daten zu den drei Zeitpunkten (Ausgangswert, 12 Wochen, 1 Jahr) werden mithilfe einer auf Wahrscheinlichkeit basierenden gemischten Methode mit wiederholten Messungen analysiert. Effektmodell mit einer unstrukturierten Varianzmatrix. Dichotome Variablen werden mit Odds Ratios und χ2-Tests bewertet. Potenzielle Moderatoren der Intervention werden untersucht, indem Interaktionsterme zwischen der Interventionsgruppe und Ausgangsmerkmalen (Alter, Geschlecht, klinisches Zentrum, Behandlung und Ausgangswerte von BMI und körperlicher Aktivität) getestet werden. Ein verallgemeinertes lineares gemischtes Modell wird verwendet, um Veränderungen der Studienvariablen (klinische, kognitive und biologische Biomarker) im Laufe der Zeit zu untersuchen. Es werden mehrere Regressionsmodelle durchgeführt, um prädiktive Variablen im Zusammenhang mit klinischen oder kognitiven Veränderungen zu untersuchen. Störende Variablen (begleitende pharmakologische Behandlung und regelmäßige körperliche Aktivität) werden im Regressionsmodell kontrolliert. Eine kompositorische Datenanalyse wird durchgeführt, um Zusammenhänge zwischen interessierenden Variablen und der Aktivitätszusammensetzung mithilfe mehrerer linearer Regressionsmodelle zu untersuchen. Alle Analysen erfolgen nach dem Intent-to-Treat-Prinzip (ITT). Statistische Analysen werden mit dem IBM SPSS-Statistiksoftwarepaket (v.24.0, Chicago, IL, USA) und R-Software. Das Signifikanzniveau wird auf P<0,05 festgelegt und die Konfidenzintervalle werden auf 95 % berechnet.

PROBENGRÖSSE UND LEISTUNGSANALYSE

Basierend auf früheren Studien [11] beträgt die Wahrscheinlichkeit eines zweiseitigen Typ-1-Fehlers 5 % mit einem Bonferroni-adjustierten α von 0,05/2 = .025 um einen Vergleich der beiden Studienarme zu ermöglichen, sowie einen minimalen klinisch relevanten Unterschied von 5 Punkten auf dem Ham-D17, eine Standardabweichung von 5,5 Punkten, einen β= 0,20 (Potenz von 80 %) und einen Bei einer erwarteten Abbrecherquote von 17 % [12] errechneten wir, dass wir mindestens 124 Patienten (n=62/Studienarm) benötigten, um klinisch bedeutsame antidepressive Veränderungen nach der körperlichen Betätigung festzustellen.

EINSCHRÄNKUNGEN

Die Studie ist als Ergänzung zur üblichen MDD-Behandlung konzipiert, die die Anwendung eines Ansatzes unter realen Bedingungen ermöglicht und die Übertragung der Ergebnisse begünstigt. Die unabhängige Wirkung von Bewegung wird jedoch nicht bewertet. Aus dem gleichen Grund und um die Rekrutierung zu erhöhen, wird eine Homogenität der pharmakologischen Grundbehandlung nicht möglich sein. Ein ideales Design würde Patienten mit ähnlichen Schweregradmerkmalen auswählen, um die klinische Wirkung von körperlicher Betätigung zu ermitteln. Allerdings würde dies die Stichprobengröße begrenzen und zu einer ungenügenden Studie führen. Dieser ökologische Ansatz würde eine Übertragung in die klinische Praxis und Akzeptanz bei den Patienten ermöglichen.