Aivojen ja tulehdusta ehkäisevä vaste harjoituksen kautta – masennushäiriöiden mekanismit (CARE-MIND)

PERUSTELUT, TAUSTAA JA NYKYINEN TILA

Vaikka on hyvin todettu, että fyysinen harjoittelu (PE) on tehokas lievän tai keskivaikean masennuksen hoidossa [1], sitä ei ole määrätty ja tiedossa on suuria puutteita neurobiologisista mekanismeista, jotka liittyvät fyysisen harjoituksen masennusta ehkäisevään vaikutukseen. Masennus on yleinen ja vammauttava sairaus, ja siitä kärsii yli 300 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti. Huolimatta olemassa olevista tehokkaista MDD-hoidoista, puolella potilaista ilmenee uusiutumista ja noin kolmasosa on resistenttejä hoidolle [2]. Siksi on olemassa tärkeä tarve uusille käsitteellisille viitekehykselle masennuksen patofysiologian ymmärtämiseksi ja kustannustehokkaiden, potilaiden hyväksyttävien ja toteuttamiskelpoisten lisäysstrategioiden toteuttamiseksi MDD:n hoitoon.

Liikuntaan liittyvän kliinisen masennuksen paranemisen taustalla olevat neurobiologiset mekanismit ovat edelleen alitutkittuja ja vaativat lisätutkimuksia. Fysiologisesta näkökulmasta yhtenevät todisteet viittaavat siihen, että liikunta ja masennuslääkitys voivat lievittää masennusta yleisten hermomolekyylimekanismien kautta, mukaan lukien vähentynyt tulehdussignaali [3] ja lisääntynyt neuroplastisuuden ilmentyminen [4]. On olemassa merkittävää näyttöä matala-asteisten tulehdusmekanismien vaikutuksesta masennuksen patofysiologiaan [5-7]. Tulehduksen lisääntyminen voi saada aikaan masennuksen oireita, kuten surullista mielialaa, anhedoniaa, väsymystä, psykomotorista hidastumista ja sosiaalisen käyttäytymisen vetäytymistä [8].

Kasvava näyttö osoittaa, että harjoittelulla on monia etuja aktivoimalla Nrf2-signalointi [9]. Nrf2 on keskeinen päätranskriptiotekijä, joka säätelee yli 100 antioksidantti- ja anti-inflammatorisen geenin ilmentymistä ja joka on epätoiminnallinen masennuksen prekliinisissä tutkimuksissa. [10]. Harjoituksen suojaavia vaikutuksia ei nähdä, kun Nrf2 on estetty, mikä tukee Nrf2:n roolia harjoitusvälitteisessä hermosolujen suojauksessa [9]. Toistaiseksi ei ole tehty harjoitusinterventiotutkimuksia Nrf2-signalointiin ihmisillä.

Kirjallisuudessa on merkittävä aukko harjoituksen anti-inflammatorisista ominaisuuksista masennuslääkehoidon lisänä. Hyvin suoritetut ja laajemmat tutkimukset ovat tarpeen, jotta voidaan vahvistaa masennuslääkkeiden ja fyysisen harjoituksen väliset additiiviset tai synergistiset vaikutukset tulehdusmarkkereihin MDD-potilailla ja sen kliininen merkitys hoidon onnistumiselle tai MDD:n uusiutumiselle.

HYPOTEESI

1. Fyysisen harjoittelun interventio tavanomaisen MDD-hoidon lisänä johtaa anti-inflammatorisiin vaikutuksiin ja vähemmän oksidatiiviseen stressiin Nrf2:n kautta.
2. Harjoitusinterventio aiheuttaisi toiminnallisia ja rakenteellisia muutoksia MDD-potilaiden aivoissa, joita hoidetaan yhdistetyllä harjoituksella ja tavanomaisella hoidolla.

3,12 viikon harjoitteluinterventio todellisissa olosuhteissa johtaisi merkittävästi parempaan lopputulokseen masennusoireista (Hamiltonin masennuksen arviointiasteikko) MDD-potilailla, joita hoidettiin yhdistettynä harjoittelulla ja standardihoidolla, verrattuna MDD-potilaisiin, joita hoidettiin vain vakiohoidolla.

4. 12 viikon harjoitusinterventioon liittyy huomattavasti suurempi kognitiivisen suorituskyvyn paraneminen kuin pelkkä standardihoito.

5. 12 viikon harjoitusinterventio parantaa toimintaa ja hyvinvointia huomattavasti enemmän kuin pelkkä tavallinen hoito.

6. Vuoden kuluttua harjoitteluinterventiosta masennuslääke ja prokognitiivinen vaikutus säilyy.

7. Potilaat hyväksyvät paremmin fyysisen harjoittelun yhdistelmän MDD:n tavanomaiseen hoitoon kuin pelkän tavanomaisen hoidon.

8. Terveydenhuollon toimijoiden tietoisuuden ja taitojen lisääntyminen liikunnan masennusta lievittävästä vaikutuksesta johtaa liikuntareseptien sisällyttämiseen kliiniseen käytäntöön.

TAVOITTEET

Tämän hankkeen tavoitteena on:

1. Analysoi fyysisen harjoittelun vaikutuksia tulehdukseen ja oksidatiiviseen stressiin tutkimalla Nrf2:n aktiivisuustasoja ennen ja jälkeen harjoituksen interventiota MDD-potilailla.
2. Tutki tilavuusmuutoksia ja aivokuoren paksuutta, rakenteellisia ja toiminnallisia yhteyksiä ja mikrorakenteellisia muutoksia aivojen valkoisessa aineessa 12 viikon harjoituksen jälkeen.
3. Vertaa 12 viikon harjoituksen masennuslääkettä todellisissa olosuhteissa yhdistettynä standardihoitoon standardihoitoon ja tutkiaksesi oireiden vakavuuden muutosta harjoituksen jälkeen.
4. Tutki MDD-potilaiden kognitiivisen suorituskyvyn muutoksia 12 viikon harjoituksen jälkeen.
5. Arvioi MDD-potilaiden toiminta ja hyvinvointi 12 viikon harjoituksen jälkeen.
6. Selvitä, jatkuvatko kliiniset ja kognitiiviset muutokset vuoden ajan harjoittelun aloittamisen jälkeen.
7. Arvioi, hyväksyykö potilas harjoitukseen perustuvan toimenpiteen.
8. Lisää terveydenhuollon toimijoiden tietoisuutta ja taitoja liikunnan masennusta lievittävästä vaikutuksesta.

DESIGN

On ehdotettu, että suoritetaan monikeskus, satunnaistettu, kaksihaarainen, rinnakkainen, prospektiivinen, kontrolloitu 12 viikon harjoitusinterventiotutkimus, joka sisältää 1 vuoden seurantajakson satunnaistamisen jälkeen.

Opiskeluvarret:

1. Harjoitusinterventioryhmä (EG): MDD-potilaat saavat harjoitusintervention tavanomaisen hoitonsa lisänä (hoitajan määräämä masennuslääke).
2. Kontrolliryhmä (CG): MDD-potilaat saavat vain tavanomaista hoitoa (hoitajan määräämä masennuslääkehoito) ja heitä neuvotaan olemaan muuttamatta tavallista fyysistä aktiivisuuttaan.

Tukikelpoiset potilaat jaetaan satunnaisesti (1:1) tutkimusryhmiin käyttämällä lohkosatunnaistusjärjestelmää. Harjoitusinterventio kestää 12 viikkoa ja koehenkilöt arvioidaan 3 ajankohtana: lähtötilanteessa ennen satunnaistamista (T0); 12 viikkoa toimenpiteen aloittamisen jälkeen (T1) ja 1 vuosi satunnaistamisen jälkeen (T2) (taulukko 1). Intervention vaikutuksen arviointi on sokea. Kliiniset tutkijat, jotka arvioivat potilaita T1:n ja T2:n kohdalla, eivät tiedä, onko potilaat määrätty EG:hen vai CG:hen. Potilaita kehotetaan olemaan paljastamatta osallistumistaan ​​harjoitusohjelmaan arvioijille.

Harjoituksen interventio

Harjoituksen interventioohjelma tosielämän olosuhteissa koostuu kahdesta osasta:

1. lisätä asteittain fyysistä aktiivisuutta päivittäisellä kävelyllä
2. Lisäksi osallistujat harjoittavat aerobista ja lihasvoimaharjoitusta 2 päivänä viikossa. Ohjelmaa ohjaa liikunnan ja urheilun ammattilainen, jolla on yli 10 vuoden kokemus liikunnan edistämisestä MDD-potilailla ja useilla mielenterveyshäiriöpotilailla.

Päivittäinen kävely: Osallistujille annetaan aktiviteettinauha (MiBand6), joka valvoo itse, kuinka monta askelta he kävelevät päivittäin 12 viikon interventiojakson aikana. Askelmäärät tallennetaan Miband6-aktiviteettikaistalla ja lähetetään automaattisesti harjoitusvalmentajalle oikean aktiivisuusalueen konfiguraation kautta. Tavoite asetetaan ottaen huomioon edellisen viikon askelten mediaani parempi määrä.

Viikoittaiset yhdistetyt harjoitukset (aerobinen + voimaharjoitus): Osallistujat osallistuvat 60 minuutin ohjattuihin verkkoryhmiin kahdesti viikossa 12 viikon ohjelmassa. Harjoitusinterventiossa yhdistyvät kuminauhan käyttö ja kehon paino. Harjoitusvalmentaja valvoo harjoitusta virtuaaliyhteyden kautta mahdollistaen tekniset korjaukset ja toiminnan oikean suorituskyvyn tarkistamisen. 5 minuutin lämmittelyn jälkeen alkaa pääosa, joka koostuu harjoituskierroksesta, jossa on matalan intensiteetin voimaharjoituksia vuorotellen työ- ja lepoaikoja käyttämällä osallistujien suosimaa rytmistä ja melodista musiikkia. Ylä-, ala- ja keskivartalon harjoitukset vuorottelevat. Ohjelma etenee intensiteetissä (kestävillä nauhoilla), työ: leposuhteella (alkaen 30:30 ja päättyy 45:15) ja harjoitusten teknisellä vaikeudella. Pääosan lopussa on 5 minuutin jäähdyttely ja venyttely.

Tämän fyysisen aktiivisuuden tehokkuutta arvioidaan seuraavilla tavoilla:

1. Liikunta- ja liikunta-alan ammattilaisen verkkovalvonta kahdesti viikossa yhdistettyjen harjoitusten aikana. Lisäksi tämä ammattilainen saa Miband6-aktiviteettibändin kautta, kuinka monta askelta osallistujat ovat kävelleet viikon jokaisena päivänä, ja lähettää osallistujille viikoittain viestin, jossa hän ehdottaa tulevalle viikolle yksilöllistä askeltavoitetta. Joka toinen viikko sama ammattilainen ottaa yhteyttä osallistujiin tarkistaakseen heidän edistymisensä ja analysoidakseen strategioita askelmäärän tavoitteiden saavuttamiseksi.
2. Liikkeeseen liittyvää käyttäytymistä (eli fyysistä aktiivisuutta, istumista käyttäytymistä ja uniaikaa) mitataan ranteessa pidettävällä kolmiakselisella kiihtyvyysmittarilla ActiGraph GT9X Link (Pensacola, FL, USA). Kiihtyvyysmittaria käytetään 24 tuntia 7 päivän ajan harjoituksen alkaessa ja 7 päivää toimenpiteen jälkeen. Uniaika, istumatoiminta sekä lievä ja kohtalaisen intensiivinen fyysinen aktiivisuus arvioidaan objektiivisesti useiden antureiden valvomien tietojen ja erityisten algoritmien avulla (ActiLife-ohjelmisto v6.13.4; ActiGraph Corp., LLC).

OPISTOAINEET

Yhteensä 124 MDD-potilasta otetaan mukaan kolmen vuoden aikana. Potilaiden rekrytointi tehdään neljässä osallistuvassa keskuksessa Madridin alueella (N=31 kussakin osallistuvassa keskuksessa): Hospital La Princesa, Hospital La Paz, Hospital Ramón y Cajal ja Hospital Principe de Asturias. Kaikki keskukset noudattavat samaa tutkimuskäytäntöä.

ANALYYSI

Ryhmien väliset ja sisäiset erot jatkuvien muuttujien muutoksessa lähtötilanteesta päätepisteeseen (12 viikkoa) ja tietoja, jotka koskevat 3 aikapistettä (perustaso, 12 viikkoa, 1 vuosi), analysoidaan käyttämällä toistuvaa mittausta, todennäköisyyteen perustuvaa sekamittausta. vaikutusmalli rakenteettoman varianssimatriisin kanssa. Dikotomiset muuttujat arvioidaan kertoimilla ja χ2-testeillä. Intervention mahdollisia ohjaajia tutkitaan testaamalla interventioryhmän ja lähtötilanteen ominaisuuksien (ikä, sukupuoli, kliininen keskus, hoito sekä BMI:n ja fyysisen aktiivisuuden lähtötasot) välisiä vuorovaikutusehtoja. Yleistettyä lineaarista sekamallia käytetään tutkimusmuuttujien (kliiniset, kognitiiviset ja biologiset biomarkkerit) ajan muutosten tutkimiseen. Useita regressiomalleja suoritetaan kliinisiin tai kognitiivisiin muutoksiin liittyvien ennustavien muuttujien tutkimiseksi. Hämmentäviä muuttujia (samanaikainen lääkehoito ja säännöllinen fyysinen aktiivisuus) ohjataan regressiomallissa. Koostumustietojen analyysi suoritetaan tutkimaan kiinnostavien muuttujien ja aktiivisuuden koostumuksen välisiä assosiaatioita käyttämällä useita lineaarisia regressiomalleja. Kaikki analyysit noudattavat intent-to-treat (ITT) -periaatetta. Tilastolliset analyysit suoritetaan käyttämällä IBM SPSS -tilastoohjelmistopakettia (v.24.0, Chicago, IL, USA) ja R-ohjelmisto. Merkitystasoksi asetetaan P<0,05 ja luottamusvälit lasketaan 95 %:ksi.

NÄYTTEKOKO JA TEHOANALYYSI

Aiempien tutkimusten [11] perusteella kaksipuolinen tyypin 1 virhetodennäköisyys on 5 %, kun Bonferroni-korjattu α on 0,05/2 = .025 mahdollistaa tutkimuksen kahden haaran vertailun sekä kliinisesti merkityksellisen 5 pisteen minimaalisen eron Ham-D17:ssä, 5,5 pisteen keskihajonnan, β = 0,20 (teho 80 %) ja 17 %:n odotettu keskeyttämisaste [12], laskimme, että tarvitsimme vähintään 124 potilasta (n = 62/tutkimusryhmä) kliinisesti merkittävien masennuslääkkeiden muutosten havaitsemiseksi fyysisen harjoituksen jälkeen.

RAJOITUKSET

Tutkimus on suunniteltu täydennykseksi tavanomaiseen MDD-hoitoon, joka mahdollistaa tosielämän olosuhteiden lähestymistavan ja edistää tulosten siirtymistä, mutta harjoituksen itsenäistä vaikutusta ei arvioida. Samasta syystä ja rekrytoinnin lisäämiseksi lääkehoidon lähtötason homogeenisuus ei ole mahdollista. Ihanteellinen malli valitsisi potilaita, joilla on samanlaiset vakavuusominaisuudet, jotta voidaan varmistaa harjoituksen kliininen vaikutus. Se kuitenkin rajoittaisi otoskokoa ja johtaisi alitehoiseen kokeiluun. Tämä ekologinen lähestymistapa mahdollistaisi siirtymisen kliiniseen käytäntöön ja potilaiden hyväksyttävyyden.