Réponse cérébrale et anti-inflammatoire grâce à l'exercice - Mécanismes des troubles dépressifs (CARE-MIND)

JUSTIFICATION, CONTEXTE ET SITUATION ACTUELLE

Bien qu’il soit bien établi que l’exercice physique (EP) est efficace dans le traitement de la dépression légère à modérée [1], il reste sous-prescrit et il existe de grandes lacunes dans la connaissance des mécanismes neurobiologiques impliqués dans l’effet antidépresseur de l’exercice physique. La dépression est une maladie courante et invalidante qui touche plus de 300 millions de personnes dans le monde. Malgré les traitements efficaces existants contre le TDM, la moitié des patients présentent des récidives et environ un tiers sont résistants au traitement [2]. Il existe donc un besoin important de nouveaux cadres conceptuels pour comprendre la physiopathologie de la dépression et pour la mise en œuvre de stratégies d'augmentation rentables, acceptables pour les patients et réalisables pour le traitement du TDM.

Les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à l’amélioration clinique de la dépression liée à l’exercice restent peu étudiés et nécessitent des recherches plus approfondies. D'un point de vue physiologique, des preuves convergentes suggèrent que l'exercice et les médicaments antidépresseurs peuvent soulager la dépression grâce à des mécanismes neuromoléculaires communs, notamment une signalisation inflammatoire réduite [3] et une expression accrue de la neuroplasticité [4]. Il existe des preuves substantielles sur la contribution des mécanismes inflammatoires de bas grade à la physiopathologie de la dépression [5-7]. L’augmentation de l’inflammation peut provoquer des symptômes de dépression tels qu’une humeur triste, une anhédonie, une fatigue, un retard psychomoteur et un retrait socio-comportemental [8].

De plus en plus de preuves indiquent que l'exercice exerce de nombreux avantages en activant la signalisation Nrf2 [9]. Nrf2 est un facteur de transcription principal clé qui contrôle l’expression de plus de 100 gènes anti-oxydants et anti-inflammatoires et qui est dysfonctionnel dans les études précliniques sur la dépression. [dix]. Les effets protecteurs de l’exercice ne sont pas visibles lorsque Nrf2 est bloqué, ce qui conforte le rôle de Nrf2 dans la neuroprotection médiée par l’exercice [9]. À ce jour, aucune étude d’intervention par l’exercice n’a été menée sur la signalisation Nrf2 chez l’homme.

Il existe une lacune importante dans la littérature concernant les propriétés anti-inflammatoires de l'exercice en complément d'un traitement antidépresseur. Des études bien menées et plus approfondies sont nécessaires pour confirmer tout effet additif ou synergique entre les antidépresseurs et l'exercice physique sur les marqueurs inflammatoires chez les patients atteints de TDM et sa pertinence clinique pour le succès du traitement ou la récidive du TDM.

HYPOTHÈSE

1. Une intervention d'exercice physique en complément du traitement conventionnel du TDM entraînera des effets anti-inflammatoires et moins de stress oxydatif via Nrf2.
2. L'intervention d'exercice induirait des changements fonctionnels et structurels dans le cerveau des patients atteints de TDM traités avec un exercice combiné et un traitement standard.

3,12 semaines d'intervention d'exercice dans des conditions réelles conduiraient à un meilleur résultat des symptômes dépressifs (échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton) chez les patients MDD traités avec une combinaison d'exercices et de traitement standard par rapport aux patients MDD traités uniquement avec un traitement standard.

4. Une intervention d'exercice de 12 semaines sera associée à des améliorations significativement plus importantes des performances cognitives que le traitement standard seul.

5. Une intervention d'exercice de 12 semaines sera associée à des améliorations significativement plus importantes du fonctionnement et du bien-être que le traitement standard seul.

6. Un an après l'intervention d'exercice, il subsistera des effets antidépresseurs et procognitifs.

7. La combinaison de l'exercice physique et du traitement standard du TDM sera mieux acceptée par les patients que le traitement standard seul.

8. La sensibilisation et les compétences accrues des praticiens de la santé quant à l'effet antidépresseur de l'exercice conduiront à l'incorporation de la prescription d'exercices dans la pratique clinique.

OBJECTIFS

Ce projet vise à :

1. Analyser les effets de l'exercice physique sur l'inflammation et le stress oxydatif, en étudiant les niveaux d'activité de Nrf2 avant et après l'intervention d'exercice chez les patients atteints de TDM.
2. Étudiez les changements volumétriques et l'épaisseur corticale, la connectivité structurelle et fonctionnelle et les changements microstructuraux de la substance blanche dans le cerveau après une intervention d'exercice de 12 semaines.
3. Comparez l'effet antidépresseur d'une intervention d'exercice de 12 semaines dans des conditions réelles combinées à un traitement standard au traitement standard et pour étudier l'évolution de la gravité des symptômes après l'intervention d'exercice.
4. Explorez les changements dans les performances cognitives des patients atteints de TDM après une intervention d'exercice de 12 semaines.
5. Évaluer le fonctionnement et le bien-être après une intervention d'exercice de 12 semaines chez les patients atteints de TDM.
6. Recherchez si les changements cliniques et cognitifs persistent 1 an après le début de l'intervention d'exercice.
7. Évaluer l'acceptabilité du patient à une intervention basée sur l'exercice.
8. Accroître la sensibilisation et les compétences des praticiens de la santé sur l’effet antidépresseur de l’exercice.

CONCEPTION

Il est proposé de réaliser un essai multicentrique, randomisé, à deux bras, à assignation parallèle, prospectif et contrôlé de 12 semaines d'intervention par l'exercice, qui comprend une période de suivi d'un an après la randomisation.

Bras d'étude :

1. Groupe d'intervention d'exercice (EG) : les patients MDD recevront l'intervention d'exercice en complément de leur traitement habituel (traitement antidépresseur prescrit par le spécialiste traitant).
2. Groupe témoin (CG) : les patients MDD ne recevront qu'un traitement standard (traitement antidépresseur prescrit par le spécialiste traitant) et il sera demandé de ne pas modifier leur activité physique habituelle.

Les patients éligibles seront répartis au hasard (1 : 1) dans les bras de l'étude, en utilisant un schéma de randomisation par blocs. L'intervention d'exercice durera 12 semaines et les sujets seront évalués à 3 moments : au départ avant la randomisation (T0) ; 12 semaines après le début de l'intervention (T1) et 1 an après la randomisation (T2) (tableau 1). L'évaluation de l'effet de l'intervention sera aveugle. Les chercheurs cliniques qui évalueront les patients à T1 et T2 ne sauront pas si les patients ont été affectés à l'EG ou au CG. Il sera demandé aux patients de ne pas divulguer leur participation au programme d'exercices aux évaluateurs.

Intervention d'exercice

Le programme d'intervention par des exercices en conditions réelles comprendra deux volets :

1. augmenter progressivement les niveaux d'activité physique en marchant quotidiennement
2. de plus, les participants mèneront des activités d'aérobic et de renforcement musculaire 2 jours par semaine. Le programme sera encadré par un professionnel de l'éducation physique et du sport possédant plus de 10 ans d'expérience dans la promotion de l'exercice physique chez les patients atteints de TDM et de plusieurs troubles mentaux.

Marche quotidienne : les participants recevront un bracelet d'activité (MiBand6) pour surveiller eux-mêmes le nombre de pas qu'ils marchent chaque jour pendant la période d'intervention de 12 semaines. Le nombre de pas sera enregistré avec la bande d'activité Miband6 et sera automatiquement envoyé au coach d'exercice via la configuration appropriée de la bande d'activité. L'objectif est fixé en considérant le nombre de pas supérieur à la médiane de la semaine précédente.

Séances d'exercices combinées hebdomadaires (aérobic + exercices de force) : les participants devront participer à des séances de groupe en ligne supervisées de 60 minutes deux fois par semaine dans le cadre d'un programme de 12 semaines. L'intervention physique combinera l'utilisation d'élastiques et le poids du corps. Le préparateur physique supervisera l'exercice grâce à une connexion virtuelle permettant des corrections techniques et vérifiant la bonne réalisation de l'activité. Après 5 minutes d'échauffement, commencera la partie principale, qui consiste en un circuit d'entraînement avec des exercices de force de faible intensité alternant temps de travail et de repos en utilisant une musique rythmée et mélodique préférée par les participants. Les exercices du haut, du bas et du milieu du corps alterneront. Le programme progressera en intensité (en utilisant des bandes plus résistantes), en rapport travail/repos (débutant à 30h30 et se terminant à 45h15) et en difficulté technique des exercices. À la fin de la partie principale, il y aura une récupération et des étirements de 5 minutes.

L'efficacité de cette intervention d'activité physique sera évaluée par :

1. Encadrement en ligne deux fois par semaine par un professionnel de l'éducation physique et du sport lors des séances d'exercices combinés. De plus, ce professionnel recevra le nombre de pas que les participants ont parcourus chaque jour de la semaine via le groupe d'activité Miband6 et enverra un message hebdomadaire aux participants pour proposer un objectif individualisé de pas pour la semaine à venir. Toutes les deux semaines, le même professionnel contactera les participants pour vérifier leurs progrès et analyser les stratégies pour atteindre les objectifs en termes de nombre d'étapes.
2. Les comportements liés au mouvement (c'est-à-dire l'activité physique, le comportement sédentaire et le temps de sommeil) seront mesurés par l'accéléromètre triaxial porté au poignet ActiGraph GT9X Link (Pensacola, FL, USA). L'accéléromètre sera porté 24 heures sur 7 jours au début de l'intervention d'exercice et 7 jours après l'intervention. Le temps de sommeil, l'activité sédentaire et l'activité physique légère et modérée-intense seront objectivement estimés à l'aide des données surveillées par plusieurs capteurs et à l'aide d'algorithmes spécifiques (logiciel ActiLife v6.13.4 ; ActiGraph Corp., LLC).

SUJETS D'ÉTUDE

Un total de 124 patients MDD seront inscrits sur une période de 3 ans. Le recrutement des patients se fera dans 4 centres participants de la région de Madrid (N=31 dans chaque centre participant) : Hôpital La Princesa, Hôpital La Paz, Hôpital Ramón y Cajal et Hôpital Principe de Asturias. Tous les centres suivront le même protocole de recherche.

ANALYSES

Les différences entre et au sein des groupes pour les variables continues dans le changement entre la ligne de base et le point final (12 semaines) et les données concernant les 3 points temporels (ligne de base, 12 semaines, 1 an) seront analysées à l'aide d'une mesure répétée, basée sur la vraisemblance. modèle d’effet avec une matrice de variance non structurée. Les variables dichotomiques seront évaluées avec des rapports de cotes et des tests χ2. Les modérateurs potentiels de l'intervention seront examinés en testant les termes d'interaction entre le groupe d'intervention et les caractéristiques de base (âge, sexe, centre clinique, traitement et niveaux de base d'IMC et d'activité physique). Un modèle mixte linéaire généralisé sera utilisé pour étudier les changements au fil du temps dans les variables de l'étude (biomarqueurs cliniques, cognitifs et biologiques). Plusieurs modèles de régression seront réalisés pour explorer les variables prédictives associées aux changements cliniques ou cognitifs. Les variables confusionnelles (traitement pharmacologique concomitant et activité physique régulière) seront contrôlées dans le modèle de régression. Une analyse compositionnelle des données sera effectuée pour explorer les associations entre les variables d'intérêt et la composition de l'activité à l'aide de modèles de régression linéaire multiple. Toutes les analyses suivront le principe de l'intention de traiter (ITT). Les analyses statistiques seront effectuées à l'aide du progiciel statistique IBM SPSS (v.24.0, Chicago, IL, USA) et logiciel R. Le niveau de signification sera fixé à P<0,05 et les intervalles de confiance seront calculés à 95 %.

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON ET ANALYSE DE PUISSANCE

Sur la base d'études antérieures [11], une probabilité d'erreur bilatérale de type 1 de 5 % avec un α ajusté de Bonferroni de 0,05/2. = 0,025 pour permettre la comparaison des 2 bras de l'essai, ainsi qu'une différence minimale cliniquement pertinente de 5 points sur le Ham-D17, un écart type de 5,5 points, un β = 0,20 (puissance de 80 %) et un taux d'abandon prévu de 17 % [12], nous avons calculé qu'il nous fallait un minimum de 124 patients (n = 62/bras d'étude) pour détecter des changements antidépresseurs cliniquement significatifs après l'intervention d'exercice physique.

LIMITES

L'étude est conçue comme un complément au traitement MDD habituel qui permet d'appliquer une approche dans des conditions réelles et favorisera le transfert des résultats, cependant, l'effet indépendant de l'exercice ne sera pas évalué. Pour la même raison et pour augmenter le recrutement, l'homogénéité du traitement pharmacologique de base ne sera pas possible. Une conception idéale sélectionnerait des patients présentant des caractéristiques de gravité similaires pour vérifier l'effet clinique de l'exercice. Cependant, cela limiterait la taille de l’échantillon et conduirait à un essai de faible puissance. Cette approche écologique permettrait un transfert vers la pratique clinique et une acceptabilité par les patients.