Cerebrální a protizánětlivá odezva prostřednictvím cvičení - mechanismy u depresivních poruch (CARE-MIND)

ODŮVODNĚNÍ, VÝCHODISKA A SOUČASNÝ STAV

Ačkoli je dobře známo, že fyzické cvičení (PE) je účinné při léčbě mírné až středně těžké deprese [1], zůstává nedostatečně předepisováno a existují velké mezery ve znalostech neurobiologických mechanismů podílejících se na antidepresivním účinku fyzického cvičení. Deprese je běžné a invalidizující onemocnění, které postihuje více než 300 milionů lidí na celém světě. Navzdory existující účinné léčbě MDD vykazuje polovina pacientů recidivy a přibližně jedna třetina je k léčbě rezistentní [2]. Proto existuje důležitá potřeba nových koncepčních rámců pro pochopení patofyziologie deprese a pro implementaci nákladově efektivních, pro pacienty přijatelných a proveditelných augmentačních strategií pro léčbu MDD.

Základní neurobiologické mechanismy klinického zlepšení deprese související s cvičením zůstávají nedostatečně prozkoumány a vyžadují další zkoumání. Z fyziologického hlediska sbíhající se důkazy naznačují, že cvičení a léčba antidepresivy mohou zmírnit depresi prostřednictvím běžných neuromolekulárních mechanismů, včetně snížené zánětlivé signalizace [3] a zvýšené exprese neuroplasticity [4]. Existují podstatné důkazy o příspěvku zánětlivých mechanismů nízkého stupně k patofyziologii deprese [5–7]. Zvýšení zánětu může vyvolat symptomy deprese, jako je smutná nálada, anhedonie, únava, psychomotorická retardace a abstinence ze sociálního chování [8].

Stále více důkazů ukazuje, že cvičení má mnoho výhod prostřednictvím aktivace signalizace Nrf2 [9]. Nrf2 je klíčový hlavní transkripční faktor, který řídí expresi více než 100 antioxidačních a protizánětlivých genů a který je v preklinických studiích deprese dysfunkční. [10]. Ochranné účinky cvičení nejsou pozorovány, když je Nrf2 blokován, což podporuje roli Nrf2 v neuroprotekci zprostředkované cvičením [9]. Dosud nebyly provedeny žádné intervenční studie zaměřené na Nrf2 signalizaci u lidí.

V literatuře existuje značná mezera ohledně protizánětlivých vlastností cvičení jako doplňku k léčbě antidepresivy. K potvrzení jakýchkoli aditivních nebo synergických účinků mezi antidepresivy a fyzickým cvičením na zánětlivé markery u pacientů s MDD a jeho klinický význam pro úspěch léčby nebo recidivu MDD jsou nezbytné dobře provedené a rozsáhlejší studie.

HYPOTÉZA

1. Intervence fyzického cvičení jako doplněk ke konvenční léčbě MDD povede k protizánětlivým účinkům a menšímu oxidačnímu stresu prostřednictvím Nrf2.
2. Zátěžová intervence by vyvolala funkční a strukturální změny v mozku pacientů s MDD léčených kombinovaným cvičením a standardní léčbou.

3,12 týdne cvičební intervence v reálných podmínkách by vedlo k významně lepšímu výsledku depresivních symptomů (Hamiltonova stupnice deprese) u pacientů s MDD léčených kombinovaným cvičením a standardní léčbou ve srovnání s pacienty s MDD léčenými pouze standardní léčbou.

4. 12týdenní pohybová intervence bude spojena s výrazně větším zlepšením kognitivní výkonnosti než samotná standardní léčba.

5. 12týdenní pohybová intervence bude spojena s výrazně větším zlepšením fungování a pohody než samotná standardní léčba.

6. Jeden rok po cvičební intervenci zůstanou antidepresivní a prokognitivní účinky.

7. Kombinace fyzického cvičení se standardní léčbou MDD bude pacienty lépe přijímána než samotná standardní léčba.

8. Zvýšení povědomí a dovedností zdravotníků o antidepresivním účinku cvičení povede k začlenění předpisu cvičení do klinické praxe.

CÍLE

Tento projekt si klade za cíl:

1. Analyzujte účinky fyzického cvičení na zánět a oxidační stres, studujte úrovně aktivity Nrf2 před a po cvičení u pacientů s MDD.
2. Studujte objemové změny a kortikální tloušťku, strukturální a funkční konektivitu a mikrostrukturální změny v bílé hmotě v mozku po 12týdenním cvičení.
3. Porovnejte antidepresivní účinek 12týdenní cvičební intervence v reálných podmínkách v kombinaci se standardní léčbou se standardní léčbou a sledujte změnu závažnosti symptomů po cvičební intervenci.
4. Prozkoumejte změny v kognitivní výkonnosti pacientů s MDD po ​​12týdenním cvičení.
5. Zhodnoťte fungování a pohodu po 12týdenním cvičení u pacientů s MDD.
6. Zkoumejte, zda klinické a kognitivní změny přetrvávají 1 rok po začátku cvičební intervence.
7. Vyhodnoťte pacientovu přijatelnost intervence založené na cvičení.
8. Zvýšit povědomí a dovednosti zdravotníků o antidepresivním účinku cvičení.

DESIGN

Navrhuje se provést multicentrickou, randomizovanou, dvouramennou, prospektivní kontrolovanou studii s paralelním přiřazením 12 týdnů zátěžové intervence, která zahrnuje období sledování 1 rok po randomizaci.

Studijní paže:

1. Cvičební intervenční skupina (EG): MDD pacienti dostanou cvičební intervenci jako doplněk ke své obvyklé léčbě (léčba antidepresivy předepsaná ošetřujícím specialistou).
2. Kontrolní skupina (CG): Pacienti s MDD dostanou pouze standardní léčbu (léčbu antidepresivy předepsanou ošetřujícím specialistou) a budou poučeni, aby neměnili svou obvyklou fyzickou aktivitu.

Vhodní pacienti budou náhodně rozděleni (1:1) do skupin studie pomocí blokového randomizačního schématu. Cvičební intervence bude trvat 12 týdnů a subjekty budou hodnoceny ve 3 časových bodech: na začátku před randomizací (TO); 12 týdnů po začátku intervence (T1) a 1 rok po randomizaci (T2) (tabulka 1). Hodnocení efektu zásahu bude slepé. Klinickí výzkumníci, kteří budou hodnotit pacienty v T1 a T2, nebudou vědět, zda byli pacienti přiřazeni k EG nebo CG. Pacienti budou poučeni, aby svou účast na cvičebním programu nesdělovali hodnotitelům.

Cvičební intervence

Cvičební intervenční program v reálných podmínkách se bude skládat ze dvou složek:

1. postupně zvyšovat úrovně fyzické aktivity každodenní chůzí
2. Kromě toho budou účastníci provádět aerobní a svalové aktivity 2 dny v týdnu. Na program bude dohlížet tělovýchovný a sportovní profesionál s více než 10 lety zkušeností s podporou fyzického cvičení u pacientů s MDD a několika pacienty s duševními poruchami.

Denní chůze: Účastníci dostanou pásek aktivity (MiBand6), aby mohli sami sledovat počet kroků, které každý den ujdou během 12týdenního intervenčního období. Počet kroků bude zaznamenán s pásem aktivity Miband6 a bude automaticky zaslán cvičebnímu trenérovi prostřednictvím správné konfigurace pásma aktivity. Cíl je stanoven s ohledem na vyšší počet než medián kroků z předchozího týdne.

Týdenní kombinovaná cvičení (aerobní + silové cvičení): Účastníci budou naplánováni k účasti na 60minutových online skupinových sezeních pod dohledem dvakrát týdně v rámci 12týdenního programu. Cvičební intervence bude kombinovat použití elastických pásů a tělesné hmotnosti. Cvičební trenér bude na cvičení dohlížet prostřednictvím virtuálního spojení umožňujícího technické opravy a kontrolu správného provedení aktivity. Po 5 minutách zahřátí začne hlavní část, kterou tvoří tréninkový okruh se silovými cviky nízké intenzity se střídáním pracovních a odpočinkových dob za použití rytmické a melodické hudby preferované účastníky. Střídat se budou cviky na horní, dolní a střední tělo. Program bude postupovat v intenzitě (s použitím odolnějších pásů), poměru práce: odpočinek (začínající ve 30:30 a končící ve 45:15) a technické náročnosti cvičení. Na konci základní části bude následovat ochlazení a strečink na 5 minut.

Účinnost této intervence fyzické aktivity bude posouzena prostřednictvím:

1. Online dohled dvakrát týdně odborníkem na tělesnou výchovu a sport během kombinovaných cvičení. Kromě toho tento profesionál obdrží počet kroků, které účastníci každý den v týdnu ušli, prostřednictvím pásma aktivit Miband6 a bude účastníkům posílat týdenní zprávu, aby navrhli individuální cíl kroků pro nadcházející týden. Každé dva týdny bude stejný odborník kontaktovat účastníky, aby zkontroloval jejich pokrok a analyzoval strategie k dosažení cílů ohledně počtu kroků.
2. Chování související s pohybem (tj. fyzická aktivita, sedavé chování a doba spánku) bude měřeno tříosým akcelerometrem ActiGraph GT9X Link (Pensacola, FL, USA) na zápěstí. Akcelerometr bude nošen 24 hodin po dobu 7 dnů na začátku cvičebního zásahu a 7 dní po zákroku. Doba spánku, sedavá aktivita a mírná a středně intenzivní fyzická aktivita budou objektivně odhadnuty pomocí dat monitorovaných více senzory a pomocí specifických algoritmů (ActiLife software v6.13.4; ActiGraph Corp., LLC).

STUDIJNÍ PŘEDMĚTY

Během 3 let bude zapsáno celkem 124 pacientů s MDD. Nábor pacientů bude probíhat ve 4 zúčastněných centrech v regionu Madrid (N=31 v každém zúčastněném centru): Hospital La Princesa, Hospital La Paz, Hospital Ramón y Cajal a Hospital Principe de Asturias. Všechna centra se budou řídit stejným výzkumným protokolem.

ANALÝZY

Rozdíly mezi skupinami a uvnitř skupin pro kontinuální proměnné ve změně od výchozí hodnoty ke koncovému bodu (12 týdnů) a údaje týkající se 3 časových bodů (výchozí stav, 12 týdnů, 1 rok) budou analyzovány pomocí opakovaného měření, smíšeného měření založeného na pravděpodobnosti. efektový model s nestrukturovanou maticí rozptylu. Dichotomické proměnné budou hodnoceny pomocí koeficientů šancí a χ2 testů. Potenciální moderátoři intervence budou zkoumáni testováním interakčních pojmů mezi intervenční skupinou a základními charakteristikami (věk, pohlaví, klinické centrum, léčba a výchozí úrovně BMI a fyzické aktivity). Zobecněný lineární smíšený model bude použit ke studiu změn v čase ve studijních proměnných (klinické, kognitivní a biologické biomarkery). K prozkoumání prediktivních proměnných spojených s klinickými nebo kognitivními změnami budou provedeny vícenásobné regresní modely. Zmatené proměnné (souběžná farmakologická léčba a pravidelná fyzická aktivita) budou kontrolovány v regresním modelu. Bude provedena kompoziční analýza dat za účelem prozkoumání asociací mezi zájmovými proměnnými a složením aktivity pomocí více lineárních regresních modelů. Všechny analýzy se budou řídit principem intent-to-treat (ITT). Statistické analýzy budou prováděny pomocí statistického softwarového balíku IBM SPSS (v.24.0, Chicago, IL, USA) a R software. Hladina významnosti bude nastavena na P<0,05 a intervaly spolehlivosti budou vypočteny na 95 %.

ANALÝZA VELIKOSTI VZORKŮ A VÝKONU

Na základě předchozích studií [11] je pravděpodobnost oboustranné chyby typu 1 5 % s Bonferroniho upraveným α 0,05/2 = 0,025 aby bylo možné porovnat 2 ramena studie, stejně jako minimální klinicky relevantní rozdíl 5 bodů na Ham-D17, standardní odchylka 5,5 bodu, a β= 0,20 (mocnost 80 %) a očekávaná míra výpadků 17 % [12], vypočítali jsme, že potřebujeme minimálně 124 pacientů (n=62/skupina studie), abychom detekovali klinicky významné antidepresivní změny po intervenci fyzického cvičení.

OMEZENÍ

Studie je navržena jako doplněk k obvyklé léčbě MDD, který umožňuje použít přístup z reálných podmínek a bude podporovat přenos výsledků, avšak nezávislý účinek cvičení nebude hodnocen. Ze stejného důvodu a kvůli zvýšení náboru nebude možná homogenita základní farmakologické léčby. Ideální návrh by vybral pacienty s podobnými charakteristikami závažnosti, aby se zjistil klinický účinek cvičení. Omezilo by to však velikost vzorku a vedlo by to k podhodnocenému pokusu. Tento ekologický přístup by umožnil přenos do klinické praxe a přijatelnost pacienty.