Respuesta cerebral y antiinflamatoria mediante el ejercicio: mecanismos en los trastornos depresivos (CARE-MIND)

JUSTIFICACIÓN, ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL

Aunque está bien establecido que el ejercicio físico (EF) es eficaz en el tratamiento de la depresión leve a moderada [1], sigue sin recetarse lo suficiente y existen grandes lagunas en el conocimiento de los mecanismos neurobiológicos implicados en el efecto antidepresivo del ejercicio físico. La depresión es una enfermedad común e incapacitante que afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo. A pesar de los tratamientos eficaces existentes para el TDM, la mitad de los pacientes presentan recurrencias y aproximadamente un tercio son resistentes al tratamiento [2]. Por lo tanto, existe una necesidad importante de nuevos marcos conceptuales para comprender la fisiopatología de la depresión y para la implementación de estrategias de aumento rentables, aceptables para los pacientes y factibles para el tratamiento del TDM.

Los mecanismos neurobiológicos subyacentes para la mejora clínica relacionada con el ejercicio en la depresión aún no se han estudiado lo suficiente y requieren más investigación. Desde una perspectiva fisiológica, la evidencia convergente sugiere que el ejercicio y la medicación antidepresiva pueden aliviar la depresión a través de mecanismos neuromoleculares comunes, incluida la reducción de la señalización inflamatoria [3] y el aumento de la expresión de la neuroplasticidad [4]. Existe evidencia sustancial sobre la contribución de mecanismos inflamatorios de bajo grado a la fisiopatología de la depresión [5-7]. Los aumentos de la inflamación pueden provocar síntomas de depresión como estado de ánimo triste, anhedonia, fatiga, retraso psicomotor y retraimiento social-conductual [8].

Cada vez hay más evidencia que indica que el ejercicio ejerce muchos beneficios al activar la señalización de Nrf2 [9]. Nrf2 es un factor de transcripción maestro clave que controla la expresión de más de 100 genes antioxidantes y antiinflamatorios y que resulta disfuncional en estudios preclínicos de la depresión. [10]. Los efectos protectores del ejercicio no se observan cuando se bloquea Nrf2, lo que respalda el papel de Nrf2 en la neuroprotección mediada por el ejercicio [9]. Hasta la fecha, no se han realizado estudios de intervención con ejercicio sobre la señalización de Nrf2 en humanos.

Existe una brecha significativa en la literatura sobre las propiedades antiinflamatorias del ejercicio como complemento al tratamiento antidepresivo. Se necesitan estudios más extensos y bien realizados para confirmar cualquier efecto aditivo o sinérgico entre los fármacos antidepresivos y el ejercicio físico sobre los marcadores inflamatorios en pacientes con TDM y su relevancia clínica para el éxito del tratamiento o la recurrencia del TDM.

HIPÓTESIS

1. Una intervención de ejercicio físico como complemento al tratamiento convencional del TDM producirá efectos antiinflamatorios y menos estrés oxidativo a través de Nrf2.
2. La intervención con ejercicio induciría cambios funcionales y estructurales en el cerebro de pacientes con TDM tratados con ejercicio combinado y tratamiento estándar.

3,12 semanas de una intervención de ejercicio en condiciones de la vida real conducirían a un resultado significativamente mejor de los síntomas depresivos (escala de calificación de depresión de Hamilton) en pacientes con TDM tratados con ejercicio combinado y tratamiento estándar en comparación con pacientes con TDM tratados solo con tratamiento estándar.

4. Una intervención de ejercicio de 12 semanas se asociará con mejoras significativamente mayores en el rendimiento cognitivo que el tratamiento estándar solo.

5. Una intervención de ejercicio de 12 semanas se asociará con mejoras significativamente mayores en el funcionamiento y el bienestar que el tratamiento estándar solo.

6. Un año después de la intervención con ejercicio, seguirán existiendo efectos antidepresivos y procognitivos.

7. La combinación de ejercicio físico con el tratamiento estándar del TDM será mejor aceptada por los pacientes que el tratamiento estándar solo.

8. El aumento de la conciencia y las habilidades de los profesionales de la salud sobre el efecto antidepresivo del ejercicio conducirá a la incorporación de la prescripción de ejercicio en la práctica clínica.

OBJETIVOS

Este proyecto tiene como objetivo:

1. Analizar los efectos del ejercicio físico sobre la inflamación y el estrés oxidativo, estudiando los niveles de actividad de Nrf2 antes y después de la intervención con ejercicio en pacientes con TDM.
2. Estudie los cambios volumétricos y el grosor cortical, la conectividad estructural y funcional y los cambios microestructurales en la sustancia blanca del cerebro después de una intervención de ejercicio de 12 semanas.
3. Comparar el efecto antidepresivo de una intervención de ejercicio de 12 semanas en condiciones de la vida real combinada con tratamiento estándar con tratamiento estándar y estudiar el cambio en la gravedad de los síntomas después de la intervención de ejercicio.
4. Explore los cambios en el rendimiento cognitivo de los pacientes con TDM después de una intervención de ejercicio de 12 semanas.
5. Evaluar el funcionamiento y el bienestar después de una intervención de ejercicio de 12 semanas en pacientes con TDM.
6. Investigar si los cambios clínicos y cognitivos persisten 1 año después del inicio de la intervención de ejercicio.
7. Evaluar la aceptabilidad del paciente de una intervención basada en ejercicios.
8. Incrementar la conciencia y las habilidades de los profesionales de la salud sobre el efecto antidepresivo del ejercicio.

DISEÑO

Se propone llevar a cabo un ensayo controlado, prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, de dos brazos, de asignación paralela de 12 semanas de intervención con ejercicio, que incluye un período de seguimiento de 1 año después de la aleatorización.

Brazos de estudio:

1. Grupo de intervención con ejercicio (EG): los pacientes con TDM recibirán la intervención con ejercicio como complemento a su tratamiento habitual (tratamiento antidepresivo prescrito por el especialista a cargo).
2. Grupo de control (GC): los pacientes con TDM solo recibirán tratamiento estándar (tratamiento antidepresivo prescrito por el especialista a cargo) y se les indicará que no cambien su actividad física habitual.

Los pacientes elegibles serán asignados aleatoriamente (1:1) a los brazos del estudio, utilizando un esquema de aleatorización en bloques. La intervención de ejercicio durará 12 semanas y los sujetos serán evaluados en 3 momentos: al inicio del estudio antes de la aleatorización (T0); 12 semanas después del inicio de la intervención (T1) y 1 año después de la aleatorización (T2) (tabla 1). La evaluación del efecto de la intervención será ciega. Los investigadores clínicos que evaluarán a los pacientes en T1 y T2 no sabrán si los pacientes han sido asignados al GE o al CG. Se indicará a los pacientes que no revelen su participación en el programa de ejercicios a los evaluadores.

Intervención con ejercicio

El programa de intervención con ejercicios en condiciones de la vida real constará de dos componentes:

1. aumentar gradualmente los niveles de actividad física caminando diariamente
2. Además, los participantes realizarán actividades aeróbicas y de fuerza muscular 2 días por semana. El programa estará supervisado por un profesional de la educación física y el deporte con más de 10 años de experiencia en la promoción del ejercicio físico en pacientes con TDM y diversos trastornos mentales.

Caminata diaria: los participantes recibirán una banda de actividad (MiBand6) para autocontrolar la cantidad de pasos que caminan cada día durante el período de intervención de 12 semanas. El número de pasos se registrará con la banda de actividad Miband6 y se enviará automáticamente al entrenador de ejercicio a través de la configuración adecuada de la banda de actividad. La meta se fija considerando el número superior a la mediana de pasos de la semana anterior.

Sesiones semanales de ejercicio combinado (aeróbico + ejercicio de fuerza): se programará que los participantes participen en sesiones grupales en línea supervisadas de 60 minutos dos veces por semana en un programa de 12 semanas. La intervención de ejercicio combinará el uso de bandas elásticas y el peso corporal. El preparador físico supervisará el ejercicio a través de una conexión virtual permitiendo realizar correcciones técnicas y comprobar el correcto desarrollo de la actividad. Tras 5 minutos de calentamiento comenzará la parte principal que consiste en un circuito de entrenamiento con ejercicios de fuerza de baja intensidad alternando tiempos de trabajo y descanso utilizando la música rítmica y melódica preferida por los participantes. Se alternarán ejercicios de la parte superior, inferior y media del cuerpo. El programa progresará en intensidad (utilizando bandas más resistentes), ratio trabajo:descanso (comenzando a las 30:30 y finalizando a las 45:15) y dificultad técnica de los ejercicios. Al final de la parte principal, habrá un enfriamiento y estiramiento durante 5 minutos.

La eficacia de esta intervención de actividad física se evaluará mediante:

1. Supervisión online dos veces por semana por un profesional de la educación física y el deporte durante las sesiones de ejercicio combinado. Además, este profesional recibirá el número de pasos que los participantes han caminado cada día de la semana a través de la banda de actividades Miband6 y enviará un mensaje semanal a los participantes para proponerles un objetivo individualizado de pasos para la próxima semana. Cada dos semanas, el mismo profesional se pondrá en contacto con los participantes para comprobar su progreso y analizar estrategias para alcanzar los objetivos en cuanto a número de pasos.
2. Los comportamientos relacionados con el movimiento (es decir, actividad física, comportamiento sedentario y tiempo de sueño) se medirán mediante el acelerómetro triaxial ActiGraph GT9X Link (Pensacola, FL, EE. UU.) que se lleva en la muñeca. El acelerómetro se usará 24 horas durante 7 días al inicio de la intervención de ejercicio y 7 días después de la intervención. El tiempo de sueño, la actividad sedentaria y la actividad física leve y moderada-intensa se estimarán objetivamente utilizando los datos monitorizados por múltiples sensores y utilizando algoritmos específicos (software ActiLife v6.13.4; ActiGraph Corp., LLC).

TEMAS DE ESTUDIO

Se inscribirá un total de 124 pacientes con TDM durante un período de 3 años. El reclutamiento de pacientes se realizará en 4 centros participantes de la región de Madrid (N=31 en cada centro participante): Hospital La Princesa, Hospital La Paz, Hospital Ramón y Cajal y Hospital Príncipe de Asturias. Todos los centros seguirán el mismo protocolo de investigación.

ANÁLISIS

Las diferencias entre y dentro de los grupos para las variables continuas en el cambio desde el inicio hasta el final (12 semanas) y los datos relacionados con los 3 puntos temporales (línea de base, 12 semanas, 1 año) se analizarán utilizando un método mixto de medición repetida basado en la probabilidad. modelo de efectos con una matriz de varianza no estructurada. Las variables dicotómicas se evaluarán con odds ratios y pruebas de χ2. Los posibles moderadores de la intervención se examinarán probando los términos de interacción entre el grupo de intervención y las características iniciales (edad, sexo, centro clínico, tratamiento y niveles iniciales de IMC y actividad física). Se utilizará un modelo mixto lineal generalizado para estudiar los cambios a lo largo del tiempo en las variables de estudio (biomarcadores clínicos, cognitivos y biológicos). Se realizarán múltiples modelos de regresión para explorar variables predictivas asociadas con cambios clínicos o cognitivos. Las variables de confusión (tratamiento farmacológico concomitante y actividad física regular) se controlarán en el modelo de regresión. Se realizará un análisis de datos compositivos para explorar asociaciones entre variables de interés y la composición de la actividad utilizando modelos de regresión lineal múltiple. Todos los análisis seguirán el principio de intención de tratar (ITT). Los análisis estadísticos se realizarán utilizando el paquete de software estadístico IBM SPSS (v.24.0, Chicago, IL, EE. UU.) y software R. El nivel de significancia se establecerá en P<0,05 y los intervalos de confianza se calcularán al 95%.

TAMAÑO DE LA MUESTRA Y ANÁLISIS DE POTENCIA

Según estudios previos [11], una probabilidad de error tipo 1 bilateral del 5% con un α ajustado de Bonferroni de 0,05/2 = .025 para permitir la comparación de los 2 brazos del ensayo, así como una diferencia mínima clínicamente relevante de 5 puntos en el Ham-D17, una desviación estándar de 5,5 puntos, un β = 0,20 (potencia del 80%) y un Con una tasa de abandono prevista del 17 % [12], calculamos que necesitábamos un mínimo de 124 pacientes (n = 62/brazo de estudio) para detectar cambios antidepresivos clínicamente significativos después de la intervención de ejercicio físico.

LIMITACIONES

El estudio está diseñado como complemento al tratamiento habitual del TDM que permite aplicar un enfoque de condiciones de la vida real y favorecerá la transferencia de los resultados, sin embargo, no se evaluará el efecto independiente del ejercicio. Por el mismo motivo y para incrementar el reclutamiento, no será posible la homogeneidad en el tratamiento farmacológico basal. Un diseño ideal seleccionaría pacientes con características de gravedad similares para determinar el efecto clínico del ejercicio. Sin embargo, limitaría el tamaño de la muestra y daría lugar a un ensayo con poco poder estadístico. Este enfoque ecológico permitiría la transferencia a la práctica clínica y la aceptabilidad por parte de los pacientes.