Cerebral og antiinflammatorisk respons gennem træning - mekanismer ved depressive lidelser (CARE-MIND)

RATIONAL, BAGGRUND OG AKTUEL STATUS

Selvom det er veletableret, at fysisk træning (PE) er effektiv til behandling af mild til moderat depression [1], er den fortsat underordineret, og der er store huller i viden om de neurobiologiske mekanismer, der er involveret i den antidepressive effekt af fysisk træning. Depression er en almindelig og invaliderende sygdom, der påvirker over 300 millioner mennesker verden over. På trods af eksisterende effektive behandlinger for MDD udviser halvdelen af ​​patienterne recidiv, og omkring en tredjedel er resistente over for behandling [2]. Derfor er der et vigtigt behov for nye konceptuelle rammer til forståelse af depressionens patofysiologi og for implementering af omkostningseffektive, acceptable for patienter og gennemførlige augmentationsstrategier til behandling af MDD.

De underliggende neurobiologiske mekanismer for træningsrelateret klinisk forbedring af depression forbliver undersøgt og kræver yderligere undersøgelse. Fra et fysiologisk perspektiv tyder konvergerende beviser på, at træning og antidepressiv medicin kan lindre depression gennem almindelige neuromolekylære mekanismer, herunder reduceret inflammatorisk signalering [3] og øget udtryk for neuroplasticitet [4]. Der er betydelig evidens for bidraget af lavgradige inflammatoriske mekanismer til patofysiologien af ​​depression [5-7]. Stigning i inflammation kan fremkalde depressionssymptomer såsom trist stemning, anhedoni, træthed, psykomotorisk retardering og social-adfærdsmæssig tilbagetrækning [8].

Stigende beviser indikerer, at træning udøver mange fordele ved at aktivere Nrf2-signalering [9]. Nrf2 er en central master transkriptionsfaktor, der kontrollerer ekspressionen af ​​over 100 antioxidative og antiinflammatoriske gener, og som er dysfunktionel i prækliniske undersøgelser af depression. [10]. De beskyttende virkninger af træning ses ikke, når Nrf2 er blokeret, hvilket understøtter Nrf2's rolle i træningsmedieret neurobeskyttelse [9]. Til dato er der ikke udført træningsinterventionsundersøgelser på Nrf2-signalering hos mennesker.

Der er et betydeligt hul i litteraturen med hensyn til de antiinflammatoriske egenskaber ved træning som supplement til antidepressiv behandling. Veludførte og mere omfattende undersøgelser er nødvendige for at bekræfte eventuelle additive eller synergistiske virkninger mellem antidepressive lægemidler og fysisk træning på inflammatoriske markører hos MDD-patienter og dens kliniske relevans for behandlingssucces eller gentagelse af MDD.

HYPOTESE

1. En fysisk træningsintervention som tilføjelse til den konventionelle behandling af MDD vil føre til antiinflammatoriske effekter og mindre oxidativt stress via Nrf2.
2. Træningsinterventionen ville inducere funktionelle og strukturelle ændringer i hjernen hos MDD-patienter behandlet med kombineret træning og standardbehandling.

3,12 ugers træningsintervention under virkelige forhold ville føre til et betydeligt bedre resultat af depressive symptomer (Hamilton depression rating scale) hos MDD-patienter behandlet med kombineret træning og standardbehandling sammenlignet med MDD-patienter kun behandlet med standardbehandling.

4. En 12-ugers træningsintervention vil være forbundet med væsentligt større forbedringer i kognitiv præstation end standardbehandling alene.

5. En 12-ugers træningsintervention vil være forbundet med væsentligt større forbedringer i funktion og velvære end standardbehandling alene.

6. Et år efter træningsinterventionen vil der fortsat være antidepressive og prokognitive effekter.

7. Kombinationen af ​​fysisk træning og standardbehandling af MDD vil blive bedre accepteret af patienter end standardbehandling alene.

8. Øget bevidsthed og færdigheder hos sundhedspraktiserende læger om den antidepressive effekt af træning vil føre til inkorporering af træningsrecept i klinisk praksis.

MÅL

Dette projekt har til formål at:

1. Analyser virkningerne af fysisk træning på inflammation og oxidativt stress, undersøg aktivitetsniveauet af Nrf2 før og efter træningsinterventionen hos MDD-patienter.
2. Undersøg volumetriske ændringer og kortikal tykkelse, strukturelle og funktionelle tilslutningsmuligheder og mikrostrukturelle ændringer i den hvide substans i hjernen efter en 12-ugers træningsintervention.
3. Sammenlign den antidepressive effekt af en 12-ugers træningsintervention under virkelige forhold kombineret med standardbehandling med standardbehandling og for at studere ændringen i symptomsværhedsgrad efter træningsinterventionen.
4. Udforsk ændringer i den kognitive præstation hos MDD-patienter efter en 12-ugers træningsintervention.
5. Vurder funktion og velvære efter en 12-ugers træningsintervention hos MDD-patienter.
6. Undersøg om de kliniske og kognitive ændringer varer ved 1 år efter påbegyndelse af træningsinterventionen.
7. Evaluer patientens accept af en træningsbaseret intervention.
8. Øge sundhedspraktiserende lægers bevidsthed og færdigheder om den antidepressive effekt af træning.

DESIGN

Det foreslås at udføre et multicenter, randomiseret, to-arm, parallel tildeling, prospektivt, kontrolleret forsøg med 12 ugers træningsintervention, der inkluderer en opfølgningsperiode på 1 år efter randomisering.

Studiearme:

1. Træningsinterventionsgruppe (EG): MDD-patienter vil modtage træningsinterventionen som et supplement til deres sædvanlige behandling (antidepressiv behandling ordineret af den behandlende specialist).
2. Kontrolgruppe (CG): MDD-patienter vil kun modtage standardbehandling (antidepressiv behandling ordineret af den behandlende speciallæge) og vil blive instrueret i ikke at ændre deres sædvanlige fysiske aktivitet.

Kvalificerede patienter vil blive tilfældigt allokeret (1:1) til undersøgelsesarmene ved hjælp af et blokrandomiseringsskema. Træningsinterventionen vil vare 12 uger, og forsøgspersoner vil blive vurderet på 3 tidspunkter: ved baseline før randomiseringen (T0); 12 uger efter påbegyndelse af interventionen (T1) og 1 år efter randomisering (T2) (tabel 1). Evalueringen af ​​effekten af ​​interventionen vil være blind. De kliniske forskere, der skal vurdere patienter på T1 og T2, vil ikke vide, om patienterne er blevet tildelt EG eller CG. Patienterne vil blive instrueret i ikke at oplyse deres deltagelse i træningsprogrammet til evaluatorerne.

Træningsintervention

Træningsinterventionsprogrammet under virkelige forhold vil bestå af to komponenter:

1. at gradvist øge niveauet af fysisk aktivitet ved daglig gang
2. Derudover vil deltagerne udføre aerobe og muskelstyrkeaktiviteter 2 dage om ugen. Programmet vil blive overvåget af en idræts- og idrætsprofessionel med mere end 10 års erfaring i at fremme fysisk træning hos MDD og flere patienter med psykiske lidelser.

Daglig gang: Deltagerne får et aktivitetsbånd (MiBand6) til selv at overvåge antallet af skridt, de går hver dag i løbet af den 12-ugers interventionsperiode. Antallet af skridt vil blive registreret med aktivitetsbåndet Miband6 og vil automatisk blive sendt til træningstræneren gennem den korrekte aktivitetsbåndkonfiguration. Målet er sat i betragtning af det overordnede antal i forhold til medianen af ​​skridt i den foregående uge.

Ugentlige kombinerede træningssessioner (aerobic + styrketræning): Deltagerne vil blive planlagt til at deltage i 60-minutters superviserede online gruppesessioner to gange om ugen i et 12-ugers program. Træningsinterventionen vil kombinere brugen af ​​elastik og kropsvægten. Træningstræneren vil overvåge øvelsen gennem en virtuel forbindelse, der tillader tekniske rettelser og kontrollerer den korrekte udførelse af aktiviteten. Efter 5 minutters opvarmning begynder hoveddelen, som består af et træningskredsløb med lavintensive styrkeøvelser afvekslende arbejds- og hviletider ved hjælp af rytmisk og melodisk musik, som deltagerne foretrækker. Øvelser i over-, under- og mellemkrop vil veksle. Programmet vil udvikle sig i intensitet (ved at bruge mere modstandsdygtige bånd), arbejde: hvile-forhold (starter kl. 30:30 og slutter kl. 45:15) og tekniske vanskeligheder ved øvelserne. I slutningen af ​​hoveddelen vil der være nedkøling og udstrækning i 5 minutter.

Effektiviteten af ​​denne fysiske aktivitetsintervention vil blive vurderet gennem:

1. Online supervision to gange om ugen af ​​en idræts- og sportsprofessionel under de kombinerede træningspas. Derudover vil denne professionelle modtage det antal skridt, deltagerne har gået hver dag i ugen gennem aktivitetsbandet Miband6 og vil sende en ugentlig besked til deltagerne for at foreslå et individuelt mål med skridt for den kommende uge. Hver anden uge vil den samme fagperson kontakte deltagerne for at tjekke deres fremskridt og analysere strategier for at nå målene vedrørende antallet af trin.
2. Bevægelsesrelateret adfærd (dvs. fysisk aktivitet, stillesiddende adfærd og søvntid) vil blive målt af det håndledsbårne tri-aksiale accelerometer ActiGraph GT9X Link (Pensacola, FL, USA). Accelerometeret vil blive båret 24 timer over 7 dage ved starten af ​​træningsinterventionen og 7 dage efter interventionen. Søvntid, stillesiddende aktivitet og mild og moderat intens fysisk aktivitet vil blive objektivt estimeret ved hjælp af data overvåget af flere sensorer og ved hjælp af specifikke algoritmer (ActiLife-software v6.13.4; ActiGraph Corp., LLC).

STUDIEEMNER

I alt 124 MDD-patienter vil blive indskrevet over en 3-årig periode. Patienternes rekruttering vil blive foretaget i 4 deltagende centre i regionen Madrid (N=31 i hvert deltagende center): Hospital La Princesa, Hospital La Paz, Hospital Ramón y Cajal og Hospital Principe de Asturias. Alle centre vil følge den samme forskningsprotokol.

ANALYSER

Forskelle mellem og inden for grupper for kontinuerte variabler i ændringen fra baseline til endepunkt (12 uger) og data vedrørende 3-tidspunkterne (baseline, 12 uger, 1 år) vil blive analyseret ved hjælp af en gentagen måling, sandsynlighedsbaseret blandet- effektmodel med en ustruktureret variansmatrix. Dikotome variable vil blive vurderet med odds ratioer og χ2 test. Potentielle moderatorer af interventionen vil blive undersøgt ved at teste interaktionsbegreber mellem interventionsgruppen og baseline karakteristika (alder, køn, klinisk center, behandling og baseline niveauer af BMI og fysisk aktivitet). En generaliseret lineær blandet model vil blive brugt til at studere ændringer over tid i undersøgelsens variabler (kliniske, kognitive og biologiske biomarkører). Flere regressionsmodeller vil blive udført for at udforske prædiktive variabler forbundet med kliniske eller kognitive ændringer. Forstyrrende variabler (samtidig farmakologisk behandling og regelmæssig fysisk aktivitet) vil blive kontrolleret i regressionsmodellen. En sammensætningsdataanalyse vil blive udført for at udforske sammenhænge mellem variabler af interesse og sammensætningen af ​​aktivitet ved hjælp af multiple lineære regressionsmodeller. Alle analyser følger ITT-princippet (intent-to-treat). Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af IBM SPSS statistiske softwarepakke (v.24.0, Chicago, IL, USA) og R-software. Signifikansniveauet sættes til P<0,05 og konfidensintervallerne beregnes til 95%.

PRØVESTØRRELSE OG EFFEKTANALYSE

Baseret på tidligere undersøgelser [11], en tosidet type 1 fejlsandsynlighed på 5 % med en Bonferroni justeret α på .05/2 = 0,025 for at muliggøre sammenligning af forsøgets 2 arme samt en minimal klinisk relevant forskel på 5 point på Ham-D17, en standardafvigelse på 5,5 point, en β= 0,20 (styrke på 80%) og en forventet frafaldsrate på 17% [12], vi beregnede, at vi havde brug for et minimum på 124 patienter (n=62/undersøgelsesarm), for at opdage klinisk meningsfulde antidepressive ændringer efter fysisk træningsintervention.

BEGRÆNSNINGER

Undersøgelsen er designet som et supplement til sædvanlig MDD-behandling, som gør det muligt at anvende en tilgang til virkelige tilstande og vil favorisere overførslen af ​​resultaterne, men den uafhængige effekt af træning vil ikke blive vurderet. Af samme grund og for at øge rekrutteringen vil homogenitet i den farmakologiske baseline behandling ikke være mulig. Et ideelt design ville udvælge patienter med lignende sværhedsgradskarakteristika for at fastslå den kliniske effekt af træning. Det ville dog begrænse stikprøvestørrelsen og føre til en underpowered undersøgelse. Denne økologiske tilgang ville tillade overførsel til klinisk praksis og accept af patienter.