Resposta cerebral e antiinflamatória por meio de exercícios - mecanismos em transtornos depressivos (CARE-MIND)

JUSTIFICATIVA, ANTECEDENTES E SITUAÇÃO ATUAL

Embora esteja bem estabelecido que o exercício físico (EF) é eficaz no tratamento da depressão leve a moderada [1], ele permanece subprescrito e existem grandes lacunas no conhecimento dos mecanismos neurobiológicos envolvidos no efeito antidepressivo do exercício físico. A depressão é uma doença comum e incapacitante, que afeta mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo. Apesar dos tratamentos eficazes existentes para o TDM, metade dos pacientes apresentam recorrências e cerca de um terço são resistentes ao tratamento [2]. Portanto, há uma necessidade importante de novas estruturas conceituais para a compreensão da fisiopatologia da depressão e para a implementação de estratégias de aumento custo-efetivas, aceitáveis ​​para os pacientes e viáveis ​​para o tratamento do TDM.

Os mecanismos neurobiológicos subjacentes à melhora clínica da depressão relacionada ao exercício permanecem pouco estudados e requerem investigação adicional. De uma perspectiva fisiológica, evidências convergentes sugerem que exercícios e medicamentos antidepressivos podem aliviar a depressão através de mecanismos neuromoleculares comuns, incluindo redução da sinalização inflamatória [3] e aumento da expressão de neuroplasticidade [4]. Existem evidências substanciais sobre a contribuição de mecanismos inflamatórios de baixo grau para a fisiopatologia da depressão [5-7]. O aumento da inflamação pode provocar sintomas de depressão, como humor triste, anedonia, fadiga, retardo psicomotor e retraimento sócio-comportamental [8].

Evidências crescentes indicam que o exercício exerce muitos benefícios através da ativação da sinalização Nrf2 [9]. Nrf2 é um fator chave de transcrição mestre que controla a expressão de mais de 100 genes antioxidantes e antiinflamatórios e que é disfuncional em estudos pré-clínicos de depressão. [10]. Os efeitos protetores do exercício não são observados quando o Nrf2 é bloqueado, apoiando o papel do Nrf2 na neuroproteção mediada pelo exercício [9]. Até o momento, nenhum estudo de intervenção com exercícios foi conduzido sobre a sinalização Nrf2 em humanos.

Existe uma lacuna significativa na literatura em relação às propriedades antiinflamatórias do exercício como complemento ao tratamento antidepressivo. Estudos bem conduzidos e mais extensos são necessários para confirmar quaisquer efeitos aditivos ou sinérgicos entre medicamentos antidepressivos e exercício físico sobre marcadores inflamatórios em pacientes com TDM e sua relevância clínica para o sucesso do tratamento ou recorrência do TDM.

HIPÓTESE

1. Uma intervenção de exercício físico como complemento ao tratamento convencional do TDM levará a efeitos antiinflamatórios e menos estresse oxidativo via Nrf2.
2. A intervenção com exercícios induziria mudanças funcionais e estruturais no cérebro de pacientes com TDM tratados com exercícios combinados e tratamento padrão.

3,12 semanas de uma intervenção de exercício em condições da vida real levariam a um resultado significativamente melhor dos sintomas depressivos (escala de avaliação de depressão de Hamilton) em pacientes com TDM tratados com exercício combinado e tratamento padrão em comparação com pacientes com TDM tratados apenas com tratamento padrão.

4. Uma intervenção de exercícios de 12 semanas estará associada a melhorias significativamente maiores no desempenho cognitivo do que o tratamento padrão sozinho.

5. Uma intervenção com exercícios de 12 semanas estará associada a melhorias significativamente maiores no funcionamento e no bem-estar do que o tratamento padrão sozinho.

6. Um ano após a intervenção com exercícios, permanecerão efeitos antidepressivos e procognitivos.

7. A combinação de exercício físico ao tratamento padrão do TDM será melhor aceita pelos pacientes do que o tratamento padrão isolado.

8. O aumento da consciência e das competências dos profissionais de saúde sobre o efeito antidepressivo do exercício levará à incorporação da prescrição de exercício na prática clínica.

MIRA

Este projeto visa:

1. Analisar os efeitos do exercício físico na inflamação e no estresse oxidativo, estudando os níveis de atividade do Nrf2 antes e depois da intervenção com exercício em pacientes com TDM.
2. Estude mudanças volumétricas e espessura cortical, conectividade estrutural e funcional e mudanças microestruturais na substância branca do cérebro após uma intervenção de exercício de 12 semanas.
3. Compare o efeito antidepressivo de uma intervenção de exercício de 12 semanas em condições da vida real combinada com o tratamento padrão com o tratamento padrão e estude a mudança na gravidade dos sintomas após a intervenção de exercício.
4. Explore as mudanças no desempenho cognitivo de pacientes com TDM após uma intervenção de exercícios de 12 semanas.
5. Avalie o funcionamento e o bem-estar após uma intervenção de exercícios de 12 semanas em pacientes com TDM.
6. Investigar se as alterações clínicas e cognitivas persistem 1 ano após o início da intervenção com exercícios.
7. Avalie a aceitabilidade do paciente de uma intervenção baseada em exercícios.
8. Aumentar a conscientização e as habilidades dos profissionais de saúde sobre o efeito antidepressivo do exercício.

PROJETO

Propõe-se a realização de um estudo multicêntrico, randomizado, de dois braços, de atribuição paralela, prospectivo e controlado de 12 semanas de intervenção com exercícios, que inclui um período de acompanhamento de 1 ano após a randomização.

Braços de estudo:

1. Grupo de intervenção com exercícios (GE): os pacientes com TDM receberão a intervenção com exercícios como complemento ao tratamento habitual (tratamento antidepressivo prescrito pelo especialista responsável).
2. Grupo controle (GC): pacientes com TDM receberão apenas tratamento padrão (tratamento antidepressivo prescrito pelo especialista responsável) e serão orientados a não alterar sua atividade física habitual.

Os pacientes elegíveis serão alocados aleatoriamente (1:1) para os braços do estudo, usando um esquema de randomização em bloco. A intervenção de exercício durará 12 semanas e os indivíduos serão avaliados em 3 momentos: no início do estudo antes da randomização (T0); 12 semanas após o início da intervenção (T1) e 1 ano após a randomização (T2) (tabela 1). A avaliação do efeito da intervenção será cega. Os pesquisadores clínicos que avaliarão os pacientes em T1 e T2 não saberão se os pacientes foram alocados no GE ou no GC. Os pacientes serão orientados a não divulgar sua participação no programa de exercícios aos avaliadores.

Intervenção de exercício

O programa de intervenção com exercícios em condições da vida real consistirá em dois componentes:

1. aumentar gradualmente os níveis de atividade física através de caminhadas diárias
2. além disso, os participantes realizarão atividades aeróbicas e de força muscular 2 dias por semana. O programa será supervisionado por um profissional de educação física e esportes com mais de 10 anos de experiência na promoção do exercício físico em pacientes com TDM e diversos transtornos mentais.

Caminhada diária: Os participantes receberão uma banda de atividades (MiBand6) para automonitorar o número de passos que dão todos os dias durante o período de intervenção de 12 semanas. O número de passos será registrado com a banda de atividade Miband6 e será enviado automaticamente ao preparador físico através da configuração adequada da banda de atividade. A meta é definida considerando o número superior à mediana de passos da semana anterior.

Sessões semanais de exercícios combinados (exercícios aeróbicos + de força): Os participantes serão programados para participar de sessões de grupo online supervisionadas de 60 minutos, duas vezes por semana em um programa de 12 semanas. A intervenção de exercício combinará o uso de faixas elásticas e o peso corporal. O preparador físico supervisionará o exercício através de uma conexão virtual permitindo correções técnicas e verificando o bom desempenho da atividade. Após 5 minutos de aquecimento, terá início a parte principal, que consiste em um circuito de treinamento com exercícios de força de baixa intensidade alternando tempos de trabalho e descanso utilizando músicas rítmicas e melódicas preferidas pelos participantes. Os exercícios para a parte superior, inferior e média do corpo serão alternados. O programa progredirá em intensidade (utilizando faixas mais resistentes), relação trabalho: descanso (começando às 30h30 e terminando às 45h15) e dificuldade técnica dos exercícios. Ao final da parte principal, haverá desaquecimento e alongamento por 5 minutos.

A eficácia desta intervenção de atividade física será avaliada através de:

1. Supervisão online duas vezes por semana por um profissional de educação física e desporto durante as sessões de exercício combinado. Além disso, esse profissional receberá a quantidade de passos que os participantes percorreram todos os dias da semana através da faixa de atividades Miband6 e enviará uma mensagem semanal aos participantes para propor uma meta individualizada de passos para a próxima semana. Quinzenalmente, o mesmo profissional entrará em contato com os participantes para verificar seu progresso e analisar estratégias para atingir as metas quanto ao número de etapas.
2. Comportamentos relacionados ao movimento (ou seja, atividade física, comportamento sedentário e tempo de sono) serão medidos pelo acelerômetro triaxial usado no pulso ActiGraph GT9X Link (Pensacola, FL, EUA). O acelerômetro será usado 24 horas durante 7 dias no início da intervenção de exercício e 7 dias após a intervenção. O tempo de sono, a atividade sedentária e a atividade física de intensidade leve e moderada serão estimadas objetivamente usando os dados monitorados por múltiplos sensores e usando algoritmos específicos (software ActiLife v6.13.4; ActiGraph Corp., LLC).

ASSUNTOS DE ESTUDO

Um total de 124 pacientes com TDM serão inscritos em um período de 3 anos. O recrutamento dos pacientes será feito em 4 centros participantes na região de Madrid (N=31 em cada centro participante): Hospital La Princesa, Hospital La Paz, Hospital Ramón y Cajal e Hospital Príncipe de Astúrias. Todos os centros seguirão o mesmo protocolo de pesquisa.

ANÁLISES

As diferenças entre e dentro dos grupos para variáveis ​​contínuas na mudança da linha de base para o ponto final (12 semanas) e os dados relativos aos três pontos de tempo (linha de base, 12 semanas, 1 ano) serão analisados ​​usando um método misto de medição repetida, baseado em probabilidade. modelo de efeito com matriz de variância não estruturada. Variáveis ​​dicotômicas serão avaliadas com odds ratio e testes χ2. Os potenciais moderadores da intervenção serão examinados testando os termos de interação entre o grupo de intervenção e as características iniciais (idade, sexo, centro clínico, tratamento e níveis iniciais de IMC e atividade física). Um modelo linear misto generalizado será usado para estudar as mudanças ao longo do tempo nas variáveis ​​do estudo (biomarcadores clínicos, cognitivos e biológicos). Modelos de regressão múltipla serão realizados para explorar variáveis ​​preditivas associadas a alterações clínicas ou cognitivas. Variáveis ​​de confusão (tratamento farmacológico concomitante e atividade física regular) serão controladas no modelo de regressão. Será realizada uma análise composicional dos dados para explorar associações entre variáveis ​​de interesse e a composição da atividade utilizando modelos de regressão linear múltipla. Todas as análises seguirão o princípio da intenção de tratar (ITT). As análises estatísticas serão realizadas utilizando o pacote de software estatístico IBM SPSS (v.24.0, Chicago, IL, EUA) e software R. O nível de significância será fixado em P<0,05 e os intervalos de confiança serão calculados em 95%.

TAMANHO DA AMOSTRA E ANÁLISE DE POTÊNCIA

Com base em estudos anteriores [11], uma probabilidade de erro tipo 1 bilateral de 5% com um α ajustado por Bonferroni de 0,05/2 = 0,025 para permitir a comparação dos 2 braços do estudo, bem como uma diferença clinicamente relevante mínima de 5 pontos no Ham-D17, um desvio padrão de 5,5 pontos, um β= 0,20 (poder de 80%) e um taxa de abandono prevista de 17% [12], calculamos que precisávamos de um mínimo de 124 pacientes (n = 62/braço do estudo), para detectar alterações antidepressivas clinicamente significativas após a intervenção de exercício físico.

LIMITAÇÕES

O estudo foi concebido como um complemento ao tratamento usual de TDM que permite aplicar uma abordagem de condições da vida real e favorecerá a transferência dos resultados, porém, o efeito independente do exercício não será avaliado. Pela mesma razão e para aumentar o recrutamento, a homogeneidade no tratamento farmacológico de base não será possível. Um desenho ideal selecionaria pacientes com características de gravidade semelhantes para verificar o efeito clínico do exercício. No entanto, isso limitaria o tamanho da amostra e levaria a um ensaio com poder insuficiente. Esta abordagem ecológica permitiria a transferência para a prática clínica e a aceitabilidade pelos pacientes.