Церебральный и противовоспалительный ответ посредством физических упражнений – механизмы депрессивных расстройств (CARE-MIND)

ОБОСНОВАНИЕ, ПРЕДПОСЫЛКИ И ТЕКУЩЕЕ СОСТОЯНИЕ

Хотя хорошо известно, что физические упражнения (ФУ) эффективны при лечении легкой и умеренной депрессии [1], они по-прежнему недостаточно назначаются, и существуют большие пробелы в знаниях о нейробиологических механизмах, участвующих в антидепрессивном эффекте физических упражнений. Депрессия — распространенное заболевание, приводящее к инвалидности, от которого страдают более 300 миллионов человек во всем мире. Несмотря на существующие эффективные методы лечения БДР, у половины пациентов наблюдаются рецидивы, а около трети резистентны к лечению [2]. Поэтому существует важная потребность в новых концептуальных основах для понимания патофизиологии депрессии и для реализации экономически эффективных, приемлемых для пациентов и осуществимых стратегий усиления лечения БДР.

Нейробиологические механизмы, лежащие в основе клинического улучшения депрессии при физических нагрузках, остаются недостаточно изученными и требуют дальнейшего изучения. С физиологической точки зрения, сходящиеся данные свидетельствуют о том, что физические упражнения и прием антидепрессантов могут облегчить депрессию посредством общих нейромолекулярных механизмов, включая снижение воспалительной передачи сигналов [3] и усиление экспрессии нейропластичности [4]. Имеются существенные доказательства вклада вялотекущих воспалительных механизмов в патофизиологию депрессии [5-7]. Усиление воспаления может вызвать симптомы депрессии, такие как грустное настроение, ангедония, усталость, психомоторная заторможенность и социально-поведенческая замкнутость [8].

Все больше данных указывает на то, что упражнения оказывают множество преимуществ за счет активации передачи сигналов Nrf2 [9]. Nrf2 является ключевым главным фактором транскрипции, который контролирует экспрессию более 100 антиоксидантных и противовоспалительных генов и является дисфункциональным в доклинических исследованиях депрессии. [10]. Защитный эффект упражнений не проявляется при блокировке Nrf2, что подтверждает роль Nrf2 в нейропротекции, опосредованной физическими упражнениями [9]. На сегодняшний день не проводилось никаких исследований по изучению передачи сигналов Nrf2 у людей с применением физических упражнений.

В литературе существует значительный пробел относительно противовоспалительных свойств физических упражнений в качестве дополнения к лечению антидепрессантами. Необходимы хорошо проведенные и более обширные исследования для подтверждения любого аддитивного или синергетического воздействия антидепрессантов и физических упражнений на маркеры воспаления у пациентов с БДР и его клинической значимости для успеха лечения или рецидива БДР.

ГИПОТЕЗА

1. Физические упражнения в качестве дополнения к традиционному лечению БДР приведут к противовоспалительному эффекту и уменьшению окислительного стресса за счет Nrf2.
2. Вмешательство в упражнения могло бы вызвать функциональные и структурные изменения в мозге пациентов с БДР, получавших комбинированное лечение и стандартное лечение.

3,12 недели занятий физическими упражнениями в реальных условиях приведут к значительно лучшему исходу симптомов депрессии (шкала оценки депрессии Гамильтона) у пациентов с БДР, получавших комбинированное лечение и стандартное лечение, по сравнению с пациентами с БДР, получавшими только стандартное лечение.

4. 12-недельное занятие физическими упражнениями будет связано со значительно большим улучшением когнитивных функций, чем только стандартное лечение.

5. 12-недельное занятие физическими упражнениями будет связано со значительно большим улучшением функционирования и самочувствия, чем только стандартное лечение.

6. Через год после проведения упражнений сохранятся антидепрессивные и прокогнитивные эффекты.

7. Сочетание физических упражнений со стандартным лечением БДР будет лучше восприниматься пациентами, чем только стандартное лечение.

8. Повышение осведомленности и навыков практикующих врачей об антидепрессивном эффекте физических упражнений приведет к включению назначения физических упражнений в клиническую практику.

ЦЕЛЬ

Этот проект направлен на:

1. Проанализируйте влияние физических упражнений на воспаление и окислительный стресс, изучая уровни активности Nrf2 до и после упражнений у пациентов с БДР.
2. Изучите объемные изменения и толщину коры, структурные и функциональные связи и микроструктурные изменения в белом веществе головного мозга после 12-недельного упражнения.
3. Сравните антидепрессивный эффект 12-недельного курса физических упражнений в реальных условиях в сочетании со стандартным лечением и стандартным лечением и изучите изменение тяжести симптомов после упражнения.
4. Изучите изменения в когнитивных способностях пациентов с БДР после 12-недельного курса физических упражнений.
5. Оцените функционирование и самочувствие после 12-недельного курса физических упражнений у пациентов с БДР.
6. Выясните, сохраняются ли клинические и когнитивные изменения через 1 год после начала занятий физическими упражнениями.
7. Оцените приемлемость пациентом вмешательства, основанного на физических упражнениях.
8. Повысить осведомленность и навыки практикующих врачей об антидепрессивном эффекте физических упражнений.

ДИЗАЙН

Предлагается провести многоцентровое рандомизированное двухгрупповое проспективное контролируемое исследование с параллельным распределением продолжительностью 12 недель упражнений, включающее период наблюдения в течение 1 года после рандомизации.

Учебное оружие:

1. Группа физических упражнений (EG): пациенты с БДР будут получать физические упражнения в качестве дополнения к обычному лечению (лечение антидепрессантами, назначенное лечащим специалистом).
2. Контрольная группа (КГ): пациенты с БДР будут получать только стандартное лечение (лечение антидепрессантами, назначенное лечащим специалистом) и им будет дано указание не менять свою обычную физическую активность.

Подходящие пациенты будут случайным образом распределены (1:1) в группы исследования с использованием схемы блочной рандомизации. Вмешательство в упражнения продлится 12 недель, и субъекты будут оцениваться в трех временных точках: на исходном уровне перед рандомизацией (T0); Через 12 недель после начала вмешательства (Т1) и через 1 год после рандомизации (Т2) (таблица 1). Оценка эффекта вмешательства будет слепой. Клинические исследователи, которые будут оценивать пациентов на стадиях T1 и T2, не будут знать, были ли пациенты отнесены к группе EG или CG. Пациентам будет дано указание не раскрывать оценщикам свое участие в программе упражнений.

Вмешательство в упражнения

Программа тренировок в реальных условиях будет состоять из двух компонентов:

1. постепенно увеличивать уровень физической активности путем ежедневной ходьбы
2. Кроме того, участники будут проводить аэробные и силовые упражнения 2 дня в неделю. Программу будет курировать специалист по физическому воспитанию и спорту с более чем 10-летним опытом популяризации физических упражнений у пациентов с БДР и некоторых пациентов с психическими расстройствами.

Ежедневная ходьба: участникам будет предоставлен браслет активности (MiBand6) для самостоятельного контроля количества шагов, которые они проходят каждый день в течение 12-недельного периода вмешательства. Количество шагов будет записываться с помощью браслета активности Miband6 и автоматически отправляться тренеру по упражнениям при соответствующей настройке браслета активности. Цель ставится с учетом превышения числа шагов над медианой шагов предыдущей недели.

Еженедельные комбинированные тренировки (аэробика + силовые упражнения). Участники будут участвовать в 60-минутных групповых онлайн-занятиях под наблюдением дважды в неделю в рамках 12-недельной программы. Упражнение будет сочетать использование эластичных лент и веса тела. Тренер по упражнениям будет контролировать упражнение через виртуальное соединение, позволяя вносить технические исправления и проверять правильность выполнения упражнения. После 5-минутной разминки начнется основная часть, состоящая из тренировочного комплекса с силовыми упражнениями низкой интенсивности с чередованием времени работы и отдыха под ритмичную и мелодичную музыку, предпочитаемую участниками. Упражнения для верхней, нижней и средней части тела будут чередоваться. Программа будет прогрессировать по интенсивности (использование более эластичных лент), соотношению работа: отдых (начиная с 30:30 и заканчивая 45:15) и технической сложности упражнений. В конце основной части будет заминка и растяжка в течение 5 минут.

Эффективность такого вмешательства в области физической активности будет оцениваться посредством:

1. Онлайн-контроль два раза в неделю со стороны специалиста по физическому воспитанию и спорту во время комбинированных занятий. Кроме того, этот специалист будет получать количество шагов, которые участники прошли каждый день недели, через полосу активности Miband6 и будет отправлять еженедельное сообщение участникам, чтобы предложить индивидуальную цель шагов на предстоящую неделю. Каждые две недели один и тот же специалист будет связываться с участниками, чтобы проверить их прогресс и проанализировать стратегии достижения целей в отношении количества шагов.
2. Поведение, связанное с движением (т. е. физическая активность, сидячий образ жизни и время сна), будет измеряться с помощью наручного трехосного акселерометра ActiGraph GT9X Link (Пенсакола, Флорида, США). Акселерометр будет носиться 24 часа в течение 7 дней в начале тренировки и в течение 7 дней после нее. Время сна, сидячая активность, а также легкая и умеренно интенсивная физическая активность будут объективно оцениваться с использованием данных, контролируемых несколькими датчиками, и с использованием специальных алгоритмов (программное обеспечение ActiLife v6.13.4; ActiGraph Corp., LLC).

ПРЕДМЕТЫ ИЗУЧЕНИЯ

Всего в течение 3-летнего периода будут включены 124 пациента с БДР. Набор пациентов будет осуществляться в 4 участвующих центрах в регионе Мадрида (N = 31 в каждом участвующем центре): Больница Ла Принсеса, Больница Ла Пас, Больница Рамон и Кахаль и Больница Принсипе де Астуриас. Все центры будут следовать одному и тому же протоколу исследований.

АНАЛИЗЫ

Различия между группами и внутри групп для непрерывных переменных в изменении от исходного уровня до конечной точки (12 недель) и данные, касающиеся трех временных точек (исходный уровень, 12 недель, 1 год), будут проанализированы с использованием смешанного метода повторных измерений, основанного на правдоподобии. модель эффекта с неструктурированной матрицей отклонений. Дихотомические переменные будут оцениваться с помощью отношений шансов и тестов χ2. Потенциальные модераторы вмешательства будут проверены путем тестирования условий взаимодействия между группой вмешательства и исходными характеристиками (возраст, пол, клинический центр, лечение и исходные уровни ИМТ и физической активности). Обобщенная линейная смешанная модель будет использоваться для изучения изменений с течением времени переменных исследования (клинических, когнитивных и биологических биомаркеров). Будут использованы множественные регрессионные модели для изучения прогностических переменных, связанных с клиническими или когнитивными изменениями. Смешивающие переменные (сопутствующее фармакологическое лечение и регулярная физическая активность) будут контролироваться в регрессионной модели. Будет проведен композиционный анализ данных для изучения связей между интересующими переменными и составом деятельности с использованием множественных моделей линейной регрессии. Все анализы будут проводиться по принципу «назначено лечение» (ITT). Статистический анализ будет выполняться с использованием пакета статистического программного обеспечения IBM SPSS (v.24.0, Чикаго, Иллинойс, США) и программное обеспечение R. Уровень значимости будет установлен на уровне P<0,05, а доверительные интервалы будут рассчитаны на уровне 95%.

РАЗМЕР ВЫБОРКИ И АНАЛИЗ МОЩНОСТИ

На основании предыдущих исследований [11] вероятность двусторонней ошибки 1-го типа составляет 5% с скорректированным Бонферрони α 0,05/2. = 0,025 чтобы обеспечить сравнение двух групп исследования, а также минимальную клинически значимую разницу в 5 баллов по шкале Ham-D17, стандартное отклонение 5,5 баллов, β = 0,20 (мощность 80%) и При ожидаемом проценте выбывших из исследования 17% [12] мы подсчитали, что нам нужно минимум 124 пациента (n=62/группа исследования), чтобы обнаружить клинически значимые антидепрессивные изменения после применения физических упражнений.

ОГРАНИЧЕНИЯ

Исследование задумано как дополнение к обычному лечению БДР, которое позволяет применить подход к реальным условиям и будет способствовать переносу результатов, однако независимый эффект упражнений не будет оцениваться. По той же причине и для увеличения набора пациентов будет невозможно обеспечить однородность базового фармакологического лечения. Идеальный план – отобрать пациентов со схожими характеристиками тяжести для определения клинического эффекта физических упражнений. Однако это ограничит размер выборки и приведет к недостаточному исследованию. Этот экологический подход позволит перенести его в клиническую практику и сделать его приемлемым для пациентов.