Cerebral og antiinflammatorisk respons gjennom trening - mekanismer ved depressive lidelser (CARE-MIND)

BAKGRUNN, BAKGRUNN OG AKTUELL STATUS

Selv om det er veletablert at fysisk trening (PE) er effektivt ved behandling av mild til moderat depresjon [1], er det fortsatt underforeskrevet og det er store hull i kunnskap om de nevrobiologiske mekanismene involvert i den antidepressive effekten av fysisk trening. Depresjon er en vanlig og invalidiserende sykdom som påvirker over 300 millioner mennesker over hele verden. Til tross for eksisterende effektive behandlinger for MDD, viser halvparten av pasientene residiv og omtrent en tredjedel er resistente mot behandling [2]. Derfor er det et viktig behov for nye konseptuelle rammer for å forstå patofysiologien til depresjon og for implementering av kostnadseffektive, akseptable for pasienter og gjennomførbare forsterkningsstrategier for behandling av MDD.

De underliggende nevrobiologiske mekanismene for treningsrelatert klinisk forbedring ved depresjon forblir understudert og krever ytterligere undersøkelser. Fra et fysiologisk perspektiv tyder konvergerende bevis på at trening og antidepressiv medisin kan lindre depresjon gjennom vanlige nevromolekylære mekanismer, inkludert redusert inflammatorisk signalering [3] og økt uttrykk for nevroplastisitet [4]. Det er betydelig bevis på bidraget til lavgradige inflammatoriske mekanismer til patofysiologien til depresjon [5-7]. Økning i betennelse kan fremkalle depresjonssymptomer som trist humør, anhedoni, tretthet, psykomotorisk retardasjon og sosial atferdsmessig tilbaketrekning [8].

Økende bevis indikerer at trening har mange fordeler ved å aktivere Nrf2-signalering [9]. Nrf2 er en sentral hovedtranskripsjonsfaktor som kontrollerer uttrykket av over 100 antioksidative og anti-inflammatoriske gener og som er dysfunksjonell i prekliniske studier av depresjon. [10]. De beskyttende effektene av trening sees ikke når Nrf2 er blokkert, noe som støtter rollen til Nrf2 i treningsmediert nevrobeskyttelse [9]. Til dags dato har ingen treningsintervensjonsstudier blitt utført på Nrf2-signalering hos mennesker.

Det er et betydelig gap i litteraturen når det gjelder de antiinflammatoriske egenskapene til trening som tillegg til antidepressiv behandling. Godt utførte og mer omfattende studier er nødvendig for å bekrefte eventuelle additive eller synergistiske effekter mellom antidepressiva og fysisk trening på inflammatoriske markører hos MDD-pasienter og dens kliniske relevans for behandlingssuksess eller tilbakefall av MDD.

HYPOTESE

1. En fysisk treningsintervensjon som tillegg til den konvensjonelle behandlingen av MDD vil føre til antiinflammatoriske effekter og mindre oksidativt stress via Nrf2.
2. Treningsintervensjonen vil indusere funksjonelle og strukturelle endringer i hjernen til MDD-pasienter behandlet med kombinert trening og standardbehandling.

3,12 uker med treningsintervensjon under virkelige forhold vil føre til et betydelig bedre resultat av depressive symptomer (Hamilton depresjonsvurderingsskala) hos MDD-pasienter behandlet med kombinert trening og standardbehandling sammenlignet med MDD-pasienter behandlet kun med standardbehandling.

4. En 12-ukers treningsintervensjon vil være forbundet med betydelig større forbedringer i kognitiv ytelse enn standardbehandling alene.

5. En 12-ukers treningsintervensjon vil være forbundet med betydelig større forbedringer i funksjon og velvære enn standardbehandling alene.

6. Ett år etter treningsintervensjonen vil det fortsatt være antidepressive og prokognitive effekter.

7. Kombinasjonen av fysisk trening til standardbehandling av MDD vil bli bedre akseptert av pasienter enn standardbehandling alene.

8. Økning i bevissthet og ferdigheter hos helsepersonell om den antidepressive effekten av trening vil føre til inkorporering av treningsresept i klinisk praksis.

MÅL

Dette prosjektet har som mål å:

1. Analyser effekten av fysisk trening på betennelse og oksidativt stress, studer aktivitetsnivåene til Nrf2 før og etter treningsintervensjonen hos MDD-pasienter.
2. Studer volumetriske endringer og kortikal tykkelse, strukturelle og funksjonelle tilkoblinger og mikrostrukturelle endringer i den hvite substansen i hjernen etter en 12-ukers treningsintervensjon.
3. Sammenlign den antidepressive effekten av en 12-ukers treningsintervensjon under virkelige forhold kombinert med standardbehandling med standardbehandling og for å studere endringen i symptomets alvorlighetsgrad etter treningsintervensjonen.
4. Utforsk endringer i den kognitive ytelsen til MDD-pasienter etter en 12-ukers treningsintervensjon.
5. Vurder funksjon og velvære etter en 12-ukers treningsintervensjon hos MDD-pasienter.
6. Undersøk om de kliniske og kognitive endringene vedvarer 1 år etter begynnelsen av treningsintervensjonen.
7. Vurdere pasientens aksept av en treningsbasert intervensjon.
8. Øke bevisstheten og ferdighetene til helsepersonell om den antidepressive effekten av trening.

DESIGN

Det foreslås å gjennomføre en multisenter, randomisert, to-arm, parallell oppgave, prospektiv, kontrollert studie av 12 ukers treningsintervensjon, som inkluderer en oppfølgingsperiode på 1 år etter randomisering.

Studiearmer:

1. Treningsintervensjonsgruppe (EG): MDD-pasienter vil motta treningsintervensjonen som et tillegg til sin vanlige behandling (antidepressiv behandling foreskrevet av behandlende spesialist).
2. Kontrollgruppe (CG): MDD-pasienter vil kun motta standardbehandling (antidepressiv behandling foreskrevet av behandlende spesialist) og vil bli instruert om å ikke endre sin vanlige fysiske aktivitet.

Kvalifiserte pasienter vil bli tilfeldig allokert (1:1) til studiearmene, ved bruk av et blokkrandomiseringsskjema. Treningsintervensjonen vil vare i 12 uker og forsøkspersonene vil bli vurdert på 3 tidspunkter: ved baseline før randomiseringen (T0); 12 uker etter start av intervensjonen (T1) og 1 år etter randomisering (T2) (tabell 1). Evalueringen av effekten av intervensjonen vil være blind. De kliniske forskerne som skal vurdere pasienter ved T1 og T2 vil ikke vite om pasientene har blitt tildelt EG eller CG. Pasienter vil bli bedt om å ikke opplyse om sin deltakelse i treningsprogrammet til evaluatorene.

Treningsintervensjon

Treningsintervensjonsprogrammet under virkelige forhold vil bestå av to komponenter:

1. å gradvis øke nivået av fysisk aktivitet ved daglig gange
2. i tillegg vil deltakerne gjennomføre aerobic- og muskelstyrkeaktiviteter 2 dager i uken. Programmet vil bli veiledet av en kroppsøvings- og idrettsprofesjonell med mer enn 10 års erfaring i å fremme fysisk trening ved MDD og flere pasienter med psykiske lidelser.

Daglig gange: Deltakerne vil få et aktivitetsbånd (MiBand6) for selv å overvåke antall skritt de går hver dag i løpet av den 12-ukers intervensjonsperioden. Antall skritt vil bli registrert med aktivitetsbåndet Miband6 og vil automatisk bli sendt til treningstreneren gjennom den riktige aktivitetsbåndkonfigurasjonen. Målet er satt med tanke på det overordnede antallet til medianen av trinn i forrige uke.

Ukentlige kombinerte treningsøkter (aerobic + styrketrening): Deltakerne vil planlegges å delta i 60-minutters veilede online gruppeøkter to ganger per uke i et 12-ukers program. Treningsintervensjonen vil kombinere bruk av strikk og kroppsvekt. Treneren vil overvåke øvelsen gjennom en virtuell tilkobling som tillater tekniske korrigeringer og kontrollerer at aktiviteten utføres korrekt. Etter 5 minutters oppvarming starter hoveddelen, som består av en treningskrets med lavintensive styrkeøvelser vekslende arbeids- og hviletider ved bruk av rytmisk og melodisk musikk foretrukket av deltakerne. Øvelser for over-, under- og mellomkroppen vil veksle. Programmet vil utvikle seg i intensitet (bruker mer motstandsdyktige bånd), arbeid: hvile-forhold (starter kl 30:30 og slutter kl 45:15) og tekniske vanskeligheter med øvelsene. På slutten av hoveddelen blir det nedkjøling og tøying i 5 minutter.

Effektiviteten av denne fysiske aktivitetsintervensjonen vil bli vurdert gjennom:

1. Online veiledning to ganger i uken av en kroppsøvings- og idrettspersonell under de kombinerte treningsøktene. I tillegg vil denne profesjonelle motta antall skritt deltakerne har gått hver dag i uken gjennom aktivitetsbandet Miband6 og vil sende en ukentlig melding til deltakerne for å foreslå et individuelt mål med trinn for den kommende uken. Hver annen uke vil den samme fagpersonen kontakte deltakerne for å sjekke deres fremgang og analysere strategier for å nå målene angående antall trinn.
2. Bevegelsesrelatert atferd (dvs. fysisk aktivitet, stillesittende atferd og søvntid) vil bli målt med det treaksiale akselerometeret ActiGraph GT9X Link (Pensacola, FL, USA). Akselerometeret vil bli brukt 24 timer i løpet av 7 dager ved starten av treningsintervensjonen og 7 dager etter intervensjonen. Søvntid, stillesittende aktivitet og mild og moderat intens fysisk aktivitet vil bli objektivt estimert ved hjelp av dataene som overvåkes av flere sensorer og ved hjelp av spesifikke algoritmer (ActiLife-programvare v6.13.4; ActiGraph Corp., LLC).

STUDIEEMNER

Totalt 124 MDD-pasienter vil bli registrert over en 3-års periode. Pasientenes rekruttering vil skje i 4 deltakende sentre i regionen Madrid (N=31 i hvert deltakende senter): Hospital La Princesa, Hospital La Paz, Hospital Ramón y Cajal og Hospital Principe de Asturias. Alle sentrene vil følge samme forskningsprotokoll.

ANALYSER

Forskjeller mellom og innenfor grupper for kontinuerlige variabler i endringen fra baseline til endepunkt (12 uker) og data vedrørende 3-tidspunktene (baseline, 12 uker, 1 år) vil bli analysert ved hjelp av en gjentatt måling, sannsynlighetsbasert blandet- effektmodell med en ustrukturert variansmatrise. Dikotome variabler vil bli vurdert med oddsratio og χ2-tester. Potensielle moderatorer for intervensjonen vil bli undersøkt ved å teste interaksjonsbegreper mellom intervensjonsgruppen og baseline-karakteristika (alder, kjønn, klinisk senter, behandling og baseline-nivåer av BMI og fysisk aktivitet). En generalisert lineær blandet modell vil bli brukt for å studere endringer over tid i studievariablene (kliniske, kognitive og biologiske biomarkører). Flere regresjonsmodeller vil bli utført for å utforske prediktive variabler assosiert med kliniske eller kognitive endringer. Forvirrende variabler (samtidig farmakologisk behandling og regelmessig fysisk aktivitet) vil bli kontrollert i regresjonsmodellen. En komposisjonsdataanalyse vil bli utført for å utforske assosiasjoner mellom variabler av interesse og sammensetningen av aktivitet ved bruk av flere lineære regresjonsmodeller. Alle analyser vil følge intent-to-treat (ITT)-prinsippet. Statistiske analyser vil bli utført ved hjelp av IBM SPSS statistiske programvarepakke (v.24.0, Chicago, IL, USA) og R-programvare. Signifikansnivået settes til P<0,05 og konfidensintervallene beregnes til 95 %.

PRØVESTØRRELSE OG KRAFTANALYSE

Basert på tidligere studier [11], en tosidig type 1 feilsannsynlighet på 5 % med en Bonferroni justert α på .05/2 = 0,025 for å muliggjøre sammenligning av de 2 delene av studien, samt en minimal klinisk relevant forskjell på 5 poeng på Ham-D17, et standardavvik på 5,5 poeng, en β= 0,20 (styrke på 80%), og en forventet frafall på 17 % [12], vi beregnet at vi trengte minimum 124 pasienter (n=62/studiearm), for å oppdage klinisk meningsfulle antidepressive endringer etter fysisk treningsintervensjon.

BEGRENSNINGER

Studien er designet som et tillegg til vanlig MDD-behandling som gjør det mulig å bruke en tilnærming til virkelige forhold og vil favorisere overføring av resultatene, men den uavhengige effekten av trening vil ikke bli vurdert. Av samme grunn og for å øke rekrutteringen vil homogenitet i den farmakologiske grunnbehandlingen ikke være mulig. Et ideelt design vil velge pasienter med lignende alvorlighetsegenskaper for å fastslå den kliniske effekten av trening. Det ville imidlertid begrense prøvestørrelsen og føre til en underkraftig rettssak. Denne økologiske tilnærmingen ville tillate overføring til klinisk praksis og aksept av pasienter.