Cerebral och antiinflammatorisk respons genom träning - mekanismer vid depressiva sjukdomar (CARE-MIND)

MOTIVERING, BAKGRUND OCH AKTUELL STATUS

Även om det är väletablerat att fysisk träning (PE) är effektiv vid behandling av mild till måttlig depression [1], är den fortfarande underförskriven och det finns stora kunskapsluckor om de neurobiologiska mekanismer som är involverade i den antidepressiva effekten av fysisk träning. Depression är en vanlig och handikappande sjukdom som drabbar över 300 miljoner människor världen över. Trots befintliga effektiva behandlingar för MDD uppvisar hälften av patienterna recidiv och ungefär en tredjedel är resistenta mot behandling [2]. Därför finns det ett viktigt behov av nya konceptuella ramar för att förstå depressionens patofysiologi och för implementering av kostnadseffektiva, acceptabla för patienterna och genomförbara förstärkningsstrategier för behandling av MDD.

De underliggande neurobiologiska mekanismerna för träningsrelaterad klinisk förbättring av depression är fortfarande understuderade och kräver ytterligare utredning. Ur ett fysiologiskt perspektiv tyder konvergerande bevis på att träning och antidepressiv medicinering kan lindra depression genom vanliga neuromolekylära mekanismer, inklusive minskad inflammatorisk signalering [3] och ökat uttryck av neuroplasticitet [4]. Det finns betydande bevis på bidraget från låggradiga inflammatoriska mekanismer till patofysiologin för depression [5-7]. Ökad inflammation kan framkalla depressionssymtom som ledsen stämning, anhedoni, trötthet, psykomotorisk retardation och socialt beteendemässigt tillbakadragande [8].

Allt fler bevis tyder på att träning utövar många fördelar genom att aktivera Nrf2-signalering [9]. Nrf2 är en nyckelmästartranskriptionsfaktor som kontrollerar uttrycket av över 100 antioxidativa och antiinflammatoriska gener och som är dysfunktionell i prekliniska studier av depression. [10]. De skyddande effekterna av träning ses inte när Nrf2 är blockerad, vilket stöder rollen av Nrf2 i träningsmedierat neuroskydd [9]. Hittills har inga träningsinterventionsstudier utförts på Nrf2-signalering hos människor.

Det finns en betydande lucka i litteraturen när det gäller de antiinflammatoriska egenskaperna hos träning som tillägg till antidepressiv behandling. Väl genomförda och mer omfattande studier är nödvändiga för att bekräfta eventuella additiva eller synergistiska effekter mellan antidepressiva läkemedel och fysisk träning på inflammatoriska markörer hos MDD-patienter och dess kliniska relevans för behandlingsframgång eller återfall av MDD.

HYPOTES

1. En fysisk träningsintervention som tillägg till den konventionella behandlingen av MDD kommer att leda till antiinflammatoriska effekter och mindre oxidativ stress via Nrf2.
2. Träningsinterventionen skulle inducera funktionella och strukturella förändringar i hjärnan hos MDD-patienter som behandlas med kombinerad träning och standardbehandling.

3,12 veckors träningsintervention i verkliga tillstånd skulle leda till ett signifikant bättre resultat av depressiva symtom (Hamilton depressionsklassificeringsskalan) hos MDD-patienter som behandlas med kombinerad träning och standardbehandling jämfört med MDD-patienter som endast behandlas med standardbehandling.

4. En 12-veckors träningsintervention kommer att vara associerad med betydligt större förbättringar av kognitiva prestationer än enbart standardbehandling.

5. En 12-veckors träningsintervention kommer att vara förknippad med betydligt större förbättringar i funktion och välbefinnande än enbart standardbehandling.

6. Ett år efter träningsinterventionen kvarstår antidepressiva och prokognitiva effekter.

7. Kombinationen av fysisk träning och standardbehandling av MDD kommer att accepteras bättre av patienter än enbart standardbehandling.

8. Ökad medvetenhet och kompetens hos läkare om den antidepressiva effekten av träning kommer att leda till att träningsrecept införlivas i klinisk praxis.

MÅL

Detta projekt syftar till att:

1. Analysera effekterna av fysisk träning på inflammation och oxidativ stress, studera aktivitetsnivåerna för Nrf2 före och efter träningsinterventionen hos MDD-patienter.
2. Studera volymetriska förändringar och kortikal tjocklek, strukturella och funktionella anslutningar och mikrostrukturella förändringar i den vita substansen i hjärnan efter en 12-veckors träningsintervention.
3. Jämför den antidepressiva effekten av en 12-veckors träningsintervention i verkliga tillstånd i kombination med standardbehandling med standardbehandling och för att studera förändringen i symtomens svårighetsgrad efter träningsinterventionen.
4. Utforska förändringar i kognitiva prestanda hos MDD-patienter efter en 12-veckors träningsintervention.
5. Bedöm funktion och välbefinnande efter en 12-veckors träningsintervention hos MDD-patienter.
6. Undersök om de kliniska och kognitiva förändringarna kvarstår 1 år efter påbörjad träningsintervention.
7. Utvärdera patientens acceptans av en träningsbaserad intervention.
8. Öka medvetenhet och färdigheter hos läkare om träningens antidepressiva effekt.

DESIGN

Det föreslås att genomföra en multicenter, randomiserad, tvåarmad, parallell tilldelning, prospektiv, kontrollerad prövning av 12 veckors träningsintervention, som inkluderar en uppföljningsperiod på 1 år efter randomisering.

Studiearmar:

1. Träningsinterventionsgrupp (EG): MDD-patienter kommer att få träningsinterventionen som ett tillägg till sin vanliga behandling (antidepressiv behandling ordinerad av den behandlande specialisten).
2. Kontrollgrupp (CG): MDD-patienter kommer endast att få standardbehandling (antidepressiv behandling ordinerad av den behandlande specialisten) och kommer att instrueras att inte ändra sin vanliga fysiska aktivitet.

Kvalificerade patienter kommer att fördelas slumpmässigt (1:1) till studiearmarna, med hjälp av ett blockrandomiseringsschema. Träningsinterventionen kommer att pågå i 12 veckor och försökspersonerna kommer att bedömas vid 3 tidpunkter: vid baslinjen före randomiseringen (T0); 12 veckor efter påbörjad intervention (T1) och 1 år efter randomisering (T2) (tabell 1). Utvärderingen av effekten av interventionen kommer att vara blind. De kliniska forskarna som ska bedöma patienter vid T1 och T2 kommer inte att veta om patienterna har tilldelats EG eller CG. Patienterna kommer att instrueras att inte avslöja sitt deltagande i träningsprogrammet för utvärderarna.

Träningsintervention

Träningsinterventionsprogrammet i verkliga förhållanden kommer att bestå av två komponenter:

1. att gradvis öka nivåerna av fysisk aktivitet genom daglig promenad
2. Dessutom kommer deltagarna att genomföra aeroba aktiviteter och muskelstyrka 2 dagar i veckan. Programmet kommer att övervakas av en idrotts- och idrottsproffs med mer än 10 års erfarenhet av att främja fysisk träning vid MDD och flera patienter med psykiska störningar.

Daglig promenad: Deltagarna kommer att få ett aktivitetsband (MiBand6) för att själv övervaka antalet steg de går varje dag under den 12 veckor långa interventionsperioden. Antalet steg kommer att registreras med aktivitetsbandet Miband6 och kommer automatiskt att skickas till träningscoachen genom den rätta aktivitetsbandskonfigurationen. Målet är satt med hänsyn till det överlägsna antalet steg jämfört med medianen av steg under föregående vecka.

Kombinerade träningspass varje vecka (aerobic + styrketräning): Deltagarna kommer att planeras delta i 60-minuters övervakade gruppsessioner online två gånger i veckan i ett 12-veckors program. Träningsinterventionen kommer att kombinera användningen av elastiska band och kroppsvikten. Träningscoachen kommer att övervaka träningen genom en virtuell anslutning som tillåter tekniska korrigeringar och kontrollerar att aktiviteten utförs korrekt. Efter 5 minuters uppvärmning börjar huvuddelen som består av en träningskrets med lågintensiva styrkeövningar omväxlande arbets- och vilotider med rytmisk och melodisk musik som deltagarna föredra. Övningar för övre, nedre och mellersta kroppen kommer att växla. Programmet kommer att utvecklas i intensitet (med mer motståndskraftiga band), arbete: viloförhållande (börjar 30:30 och slutar 45:15) och tekniska svårigheter med övningarna. I slutet av huvuddelen blir det en nedkylning och stretching i 5 minuter.

Effektiviteten av denna fysiska aktivitetsintervention kommer att bedömas genom:

1. Handledning online två gånger i veckan av en idrotts- och idrottsproffs under de kombinerade träningspassen. Dessutom kommer den här proffsen att få antalet steg deltagarna har gått varje dag i veckan genom aktivitetsbandet Miband6 och kommer att skicka ett veckomeddelande till deltagarna för att föreslå ett individuellt mål med steg för den kommande veckan. Varannan vecka kommer samma proffs att kontakta deltagarna för att kontrollera deras framsteg och analysera strategier för att nå målen gällande antalet steg.
2. Rörelserelaterade beteenden (d.v.s. fysisk aktivitet, stillasittande beteende och sömntid) kommer att mätas med den handledsburna treaxliga accelerometern ActiGraph GT9X Link (Pensacola, FL, USA). Accelerometern kommer att bäras 24 timmar under 7 dagar vid början av träningsinterventionen och 7 dagar efter interventionen. Sömntid, stillasittande aktivitet och mild och måttligt intensiv fysisk aktivitet kommer att uppskattas objektivt med hjälp av data som övervakas av flera sensorer och med hjälp av specifika algoritmer (ActiLife-programvara v6.13.4; ActiGraph Corp., LLC).

STUDIEÄMNEN

Totalt 124 MDD-patienter kommer att registreras under en 3-årsperiod. Patientrekryteringen kommer att göras i 4 deltagande center i regionen Madrid (N=31 i varje deltagande centrum): La Princesa sjukhus, La Paz sjukhus, Ramón y Cajal sjukhus och sjukhuset Principe de Asturias. Alla centra kommer att följa samma forskningsprotokoll.

ANALYSER

Skillnader mellan och inom grupper för kontinuerliga variabler i förändringen från baslinje till effektmått (12 veckor) och data avseende 3-tidpunkterna (baslinje, 12 veckor, 1 år) kommer att analyseras med hjälp av en upprepad mätning, sannolikhetsbaserad blandad- effektmodell med en ostrukturerad variansmatris. Dikotoma variabler kommer att bedömas med oddskvoter och χ2-tester. Potentiella moderatorer av interventionen kommer att undersökas genom att testa interaktionstermer mellan interventionsgruppen och baslinjeegenskaper (ålder, kön, kliniskt centrum, behandling och baslinjenivåer av BMI och fysisk aktivitet). En generaliserad linjär blandad modell kommer att användas för att studera förändringar över tid i studiens variabler (kliniska, kognitiva och biologiska biomarkörer). Flera regressionsmodeller kommer att utföras för att utforska prediktiva variabler associerade med kliniska eller kognitiva förändringar. Konfounderande variabler (samtidig farmakologisk behandling och regelbunden fysisk aktivitet) kommer att kontrolleras i regressionsmodellen. En sammansättningsdataanalys kommer att utföras för att utforska samband mellan variabler av intresse och aktivitetens sammansättning med hjälp av flera linjära regressionsmodeller. Alla analyser följer ITT-principen (intent-to-treat). Statistiska analyser kommer att utföras med hjälp av IBM SPSS statistiska programvarupaket (v.24.0, Chicago, IL, USA) och R-programvara. Signifikansnivån sätts till P<0,05 och konfidensintervallen kommer att beräknas till 95%.

PROVSTORLEK OCH EFFEKTANALYS

Baserat på tidigare studier [11], en dubbelsidig typ 1-felsannolikhet på 5 % med ett Bonferroni-justerat α på .05/2 = 0,025 för att möjliggöra jämförelse av försökets två armar, såväl som en minimal kliniskt relevant skillnad på 5 poäng på Ham-D17, en standardavvikelse på 5,5 poäng, en β= 0,20 (styrka på 80 %) och en förväntad avhopp på 17% [12], vi beräknade att vi behövde minst 124 patienter (n=62/studiearm), för att upptäcka kliniskt betydelsefulla antidepressiva förändringar efter fysisk träningsintervention.

BEGRÄNSNINGAR

Studien är utformad som ett tillägg till vanlig MDD-behandling som gör det möjligt att tillämpa en tillvägagångssätt i verkliga livet och kommer att gynna överföringen av resultaten, men den oberoende effekten av träning kommer inte att bedömas. Av samma anledning och för att öka rekryteringen kommer homogenitet i den farmakologiska basbehandlingen inte att vara möjlig. En idealisk design skulle välja patienter med liknande svårighetsgradsegenskaper för att fastställa den kliniska effekten av träning. Det skulle dock begränsa urvalsstorleken och leda till en undermålig rättegång. Detta ekologiska tillvägagångssätt skulle möjliggöra överföring till klinisk praxis och acceptans av patienter.